近年来，细胞治疗领域取得了显著进展，展现出巨大的临床潜力。然而，其独特的产品特性与高度创新的技术路径，使得传统成熟的药物开发理论与范式在直接应用于细胞治疗产品的研发时，常面临适配性挑战，为研发进程带来诸多复杂性与不确定性。

凯莱英临床（凯诺）凭借深度参与行业实践的丰富经验，在与众多企业共同探索的过程中，了解到企业在细胞治疗产品研发、尤其是在IND申请前开发阶段所面临的共性问题。为此，我们摘录其中几个问题，旨在为业界同仁提供有价值的参考与启示。

CDE（国家药品监督管理局药品审评中心）2023年发布的《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》明确规定，立题依据的分析和阐述一般在提交临床试验申请前的沟通交流时提交，并在产品研发过程中对产品临床定位和临床优势等不断进行完善。

该文件要求并非全新概念。在现行版《药品注册管理办法》实施之前，“立题目的与依据”曾是IND申报的必备文件。CTD（通用技术文档）全面实施后，其内容被整合分散于其他模块中。但监管机构针对创新性强、作用机制/生产工艺/临床应用有别于传统药物的CGT产品，重新要求单独提交“立题依据”，凸显了对此环节的高度重视。

由于CGT产品的药物发明人最熟悉其设计定位与开发历程，因此建议其作为“立题依据”的撰写主体。根据指导原则，“立题依据”核心内容应包括：产品设计原理与作用机制、目标适应症概述和潜在临床优势与定位^[1]。

立题依据可以清晰呈现研发逻辑与临床定位，高效梳理产品核心特征，为审评提供关键决策依据。由于部分CGT产品作用机制复杂，研究数据不足，“立题依据”撰写难度显著。但事实上，监管机构审评员发表文章指出，尽量在临床前使用试验药品针对拟申请适应证开展动物实验对治疗机制进行研究和论证，如果仅依靠他人已报道表现出来的这些特性作为支持性证据可能是不够的^[2]。

“立题依据”中对于作用机制的阐述是不可缺少的。除此之外，“立题依据”还可以促使研发团队系统论证产品的科学基础、临床需求满足度及差异化开发价值，深化对产品特性的理解，并为后续研发路径提供战略性规划指引。

因此，建议CGT产品的药物发明人以战略高度重视并投入资源，精心撰写一份论证充分、逻辑缜密、前瞻性强的“立题依据”文件。这不仅是对监管要求的回应，更是企业明晰研发方向、管控开发风险、提升整体研发效率的基石。

“立题依据”撰写可以参考以下核心逻辑链：

明确治疗领域及疾病→梳理现有治疗手段，展现未满足的临床需求→清晰阐述产品的科学基础，论证产品的科学合理性与独特优势→确立清晰的临床定位→指导后续开发计划，形成严谨的开发逻辑闭环。

细胞治疗产品的生产过程具有高度连续性特征，各工艺环节紧密衔接。这种特殊性使得其“原液”与“制剂”的界定标准在实践中常显模糊，为企业的申报资料撰写工作带来挑战。

企业在实际操作中可参考以下两种界定思路，并结合具体产品的属性及工艺阶段进行选择： 

1、参照化学原料药（API）与制剂的概念界定

将经过核心纯化步骤、尚未添加任何制剂辅料的细胞组分（其功能定位类似于化学制剂中的API），明确界定为“原液”。此后的工艺步骤则归属为“制剂”的生产阶段。

2、参照通用型（未经基因修饰）间充质干细胞产品的案例界定（如Ryoncil）

将建立的成品细胞库定义为“原液”。后续进行的细胞复苏、洗涤、制剂化（如配制、灌装）等操作则视为“制剂”的生产阶段。

首先，细胞治疗产品生产所使用的所有试剂、耗材及原辅料选择的总体原则为“就高不就低”^[3]，建议优先选择药用级别物料，如“已上市药品”“已登记原辅包”等。因此，建议向供应商获取物料的基本信息，例如是否属于药品、或者是否有DMF号（FDA）或原辅包登记平台登记（NMPA）、是否在GMP条件下生产和生产方式（动物源材料提取/表达/化学合成等）等，并注意收集各物料相关资料。

其次，根据《中国药典》等相关法规的要求开展物料的风险评估，并根据评估结果采取对应措施。以下是建议关注的重点：

在细胞治疗产品的生产过程中，高风险物料的应用需予以高度关注，其管理与控制亦是监管审评的核心聚焦点。此类物料通常涵盖：人源或动物源性成分的培养基、消化酶、抗生素、病毒等，以及具有毒性或其他潜在风险的物料。企业引入高风险物料前，须严格论证其使用的必要性与合理性，并基于科学原则开展全面的风险评估。经评估确认确需使用时，应依据风险评估结论，制定并实施严格的风险控制策略。该策略可包括但不限于：严格的供应商管理与审计、物料种类或品牌的审慎选择与替代方案评估、执行规范的进厂质量检验、对中间品及终产品进行相关杂质残留检测。

此外，物料供应链的稳定性与持续可及性是至关重要的考量因素。企业宜优先选择供应来源稳定、质量可靠的物料品牌，以最大限度降低未来因供应中断而引发非预期变更的风险。

在药物研发的早期阶段，药理毒理批次生产时，用于临床试验用样品的质量标准通常尚未完全建立。此时，可依据相关技术指导原则的总体要求，初步设定关键质量属性的可接受范围。

指导原则要求，非临床研究所用受试物应能代表临床拟用样品^[4]。从风险评估的角度出发，为确保受试者安全，临床试验用药品的质量不应劣于（即风险水平不高于）用于支持其安全性的药理毒理批次产品。这是保障临床批次用药安全性的基本前提。

因此，在确保药理毒理试验结果足以反映样品的核心有效安全属性的前提下，该批样品质量标准的设定可体现阶段性特征，接受相对宽泛的波动范围。后续可基于更全面的数据积累，对质量标准进行迭代优化和收紧。

为支持上述可比性评估与阶段性放行，建议对药理毒理批次样品至少进行以下核心质量指标的检测与分析：

• 细胞特性：细胞活率、细胞数、细胞鉴别

• 纯度：杂细胞比例、杂质残留

• 微生物安全性：无菌、支原体、细菌内毒素检查

• 生物学活性：与预期治疗机制相关的生物学活性（如细胞杀伤效力、分化潜能、因子分泌水平等）

以上内容源于凯莱英临床（凯诺）注册团队在CGT产品注册申报领域的实践积淀，诚挚欢迎业界同仁就此展开深入探讨与交流。如有问题，可以留言或电话联系我们。

1、国家药品监督管理局. 细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则. 2023.

2、王晶,黄云虹,高晨燕.我国间充质干细胞产品的注册申请情况及临床审评中的几点考虑[J].中国新药杂志, 2022, 31(15):6.

3、国家药品监督管理局. 人源干细胞药学研究与评价技术指导原则. 2023. 

4、国家药品监督管理局. 人源干细胞产品非临床研究技术指导原则. 2024.