嵌合抗原受体修饰T细胞疗法，即CAR-T治疗，是一种免疫细胞疗法，与其他常规试验药物不同，CAR-T是“个性化定制”的治疗。CAR-T治疗全流程主要包括单采、桥接治疗、清淋预处理、细胞回输、回输后不良反应监测及处理等。

单个核细胞采集（单采）是CAR-T治疗的重要环节之一。利用血液成分分离机（单采机）采集患者的血液，把患者的全血分成各个成分，然后把单个核细胞成分采集出来，把血液中的其他成分（如红细胞、血小板）和血浆还输给患者。采集时通常使用2-5倍总循环血量（TBV），预计采集血量体积为120ml，最少不低于50ml。时间一般在3~6小时。

单采前需要评估患者的体能状态、血常规、肝肾功能、传染病筛查等常规检查。单采过程中可能会发生不良反应，其中大多数轻微可控，如感觉异常、疼痛、恶心、呕吐和头痛，最常见不良反应为低钙血症，表现为口周及手脚发麻，头晕、恶心及呕吐等，对老年女性、体弱患者可预防性给予口服钙剂，如果分离过程中出现低钙血症相关临床表现，可给予葡萄糖酸钙静脉滴注或缓慢静脉推注改善症状。单采过程中及单采之后应密切观察患者的状态，一旦出现不良反应及时对患者进行对症处理。

CAR-T细胞的制备过程，包括多种相关个体因素，通常需要3-4周。早期的临床试验显示，大约7%的患者没能存活到CAR-T细胞制备完成之时，也有患者因病情进展不再适合接受CAR-T治疗。因此患者可能需要桥接治疗以控制病情进展，防止疾病迅速加重。

目前桥接治疗主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗，具体实践需要根据患者个体化特征制定合适的桥接治疗方案。理想情况下，桥接治疗与CAR-T细胞回输之间应该留有足够的时间，以便患者从桥接治疗的副作用中恢复，能够接受清除淋巴细胞的预处理治疗和接下来的CAR-T细胞回输。

清淋预处理指的是在CAR-T细胞回输前，通过化疗的方式清除患者体内的淋巴细胞，从而有利于CAR-T细胞在体内的扩增和存续。

在CAR-T细胞制备完成后，临床医生将通知患者入院准备清淋，通常在CAR-T回输前5天进行清淋预处理，清淋后至少休息2天。清淋前，临床医生也会对患者进行相应的检查，确认患者身体情况符合清淋要求。常见的清淋预处理方案包括环磷酰胺、氟达拉滨和苯达莫司汀等。

清淋预处理结束后，患者可能会出现恶心、呕吐、神经毒性反应等不良反应，应密切关注并及时对症处理。

患者完成上述流程后，即进入CAR-T细胞回输治疗阶段。回输前需要再次综合评估患者临床状态，包括生命体征（体温、血压、氧饱和度、心率）、有无活动性感染以及器官功能等。

研究中心收到冻存细胞后，需确认制备好的CAR-T产品信息与患者本人一致，然后进行解冻、复苏。回输前30-60分钟遵医嘱使用对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物（如氯苯那敏或苯海拉明）进行预处理，以尽可能降低患者的输液反应风险。回输期间应全程监测生命体征和氧饱和度的变化。

细胞回输结束后，医护人员将对患者的生命体征继续进行监测，并密切关注相关不良反应的发生。最常见的CAR-T毒性反应为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），通常发生在细胞回输后14天内。因此，建议患者在回输14天内住院治疗，监测CAR-T细胞扩增情况及细胞因子水平。

由于免疫细胞治疗产品的长期存活及持久性作用，应对临床试验期间接受治疗的所有患者进行适当的长期随访，关注患者生存、新发或继发癌症、感染、免疫功能变化及迟发性不良反应等安全性风险，以及非临床或临床数据提示需要关注的潜在风险，并观察产品在体内的持续存在时间、转基因表达时间（如有）、是否有致瘤性、免疫原性等。

1、产品链管理与溯源——确保“正确的细胞回输给正确的人”，这是CAR-T监查的重中之重，容不得半点差错。

• 细胞采集（单采）环节：

①资质与流程：确认单采中心资质，流程是否符合SOP。

②样本标识：核对单采样本管上的唯一标识符、患者筛查号、采集日期和时间是否准确、清晰。这是追溯的起点。

③样本信息记录：检查单采记录，确保采集的细胞量、抗凝剂等信息完整无误。

④运输启动：确认从单采到生产中心的运输链已按计划启动，并有交接记录。

• 运输与交接环节：

①温度监控：逐条审查运输过程中的温度记录，确保全程在要求的温度范围内（如液氮气相或可控速率冷冻）。任何偏离都必须立即调查并报告。

②时间线：核查运输时间是否在预定窗口内，有无不合理的延误。

③交接单：核对细胞从单采中心运出、抵达生产中心、从生产中心运出、抵达临床中心的所有交接单，信息是否一致、签字是否完整。

• 产品接收、储存与回输环节：

①接收核对：检查研究中心在接收CAR-T产品时，是否执行了严格的核对程序（核对患者信息、产品标识、运输条件、包装完整性）。

②储存条件：检查液氮罐或超低温冰箱的温度监控记录，确保储存条件持续符合要求。

③受试者信息床边核对：这是防止严重错误的最后一道防线！必须确认患者在回输前，由两名授权的医护人员在患者床边执行了“双重核对”，严格比对患者腕带信息和产品标签上的所有信息（患者姓名缩写、筛选号、产品批号等），并留有记录。

2、受试者安全性与严重不良事件管理——紧盯“风暴之眼”

• AE/SAE的识别与记录：

①专业判断：CRA需熟悉CRS和ICANS的诊断和分级标准（如ASTCT标准）。监查时，要仔细审查病历，评估研究者对发热、低血压、缺氧、神经系统症状等的记录是否详尽，分级是否准确。

②源数据核查：确保所有AE/SAE症状、发生时间、结束时间、严重程度、与研究药物的关系、处理措施和结局，在CRF中的记录均与源病历（如护理记录、医生病程记录）一致。③报告及时性：严格监督SAE和SUSAR的报告是否在方案和GCP规定的时限内完成上报。

• 抢救药物与支持治疗的可用性：

①定期确认研究中心备有充足的托珠单抗、糖皮质激素等抢救药物，并且医护人员熟悉使用流程。

②确认ICU床位等紧急支持资源是可及的。

3、关键流程的方案依从性——把控“关键步骤”

• 清淋预处理，核对清淋化疗的药物名称、剂量、开始和结束时间是否与方案规定完全一致。剂量的任何偏差都必须记录并评估其影响。

• 细胞回输，确认回输的细胞剂量与产品放行报告一致。确认回输流程（如预处理、输注速度、生命体征监测）符合方案要求。

小结：CRA在CAR-T试验中的角色升级

与传统试验相比，CAR-T试验的CRA需要：

①从“数据核对员”升级为“流程审计员”：花费大量精力跟踪实体的细胞在虚拟数据系统中的移动，确保两者完美吻合。

②具备“风险管理思维”：能预见到每个环节（如运输延迟、温度超标、核对疏漏）可能带来的风险，并主动采取措施。

③成为“特定疾病领域的专家”：深入理解CRS/ICANS，能与研究者进行专业沟通，准确识别数据中的问题。

因此，CRA的监查重点是一个围绕产品链和患者安全双核心的、动态的、深度细致的质量保证过程。

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