对于全球数以亿计的慢性乙型肝炎（CHB）患者而言，“治愈”曾是一个遥不可及的梦想。然而，随着生命科学的飞速发展，我们正迎来一个激动人心的时代——“功能性治愈”已从概念走向临床，为终结乙肝带来了前所未有的曙光。本文将结合最新的前沿文献，带您深入探索这场正在发生的医疗革命。

一、困境与枷锁：我们为何需要“功能性治愈”？

长久以来，乙肝治疗主要依赖两大武器：核苷（酸）类似物（NAs） 和 干扰素（IFN）。NAs，如恩替卡韦、替诺福韦，能够强效抑制HBV DNA的复制，是当前的一线标准疗法。它们像一群勤勉的“警察”，有效地控制着病毒的“繁殖”，但需要患者几乎终身服药，一旦停药，病毒极易卷土重来。IFN则试图调动人体自身的免疫系统来对抗病毒，但其应答率不高，且副作用较大，限制了其广泛应用。

这些疗法的核心困境在于，它们都难以清除乙肝病毒的“罪恶之源”：

1.HBsAg的持续存在：乙肝表面抗原（HBsAg）是病毒的“外衣”，也是导致人体免疫系统“麻痹”（即免疫耗竭）的元凶。只要HBsAg持续在血液中循环，免疫系统就无法被有效唤醒。

2.cccDNA的“病毒堡垒”：病毒最核心的遗传物质——共价闭合环状DNA（cccDNA），会悄悄潜入并藏匿于肝细胞核内，形成一个极其稳定的“病毒堡垒”。现有药物对此束手无策，它就像一个随时可能引爆的“炸药库”，是病毒复发的根本原因。

因此，我们需要一个全新的目标——功能性治愈（Functional Cure）。

二、拨云见日：什么是真正的“功能性治愈”？

功能性治愈”，通俗理解就是 “临床治愈”。它并不追求将体内最后一个病毒颗粒都赶尽杀绝（即“完全治愈”），而是力求达到一个更现实、但同样极具临床价值的状态：

在经过有限疗程的治疗后，患者可以安全停药，其血液中持续检测不到HBsAg和HBV DNA，肝功能长期保持正常。

这意味着，病毒被深度抑制，人体的免疫系统重新夺回了对乙肝病毒的控制权，从而极大地降低了肝硬化、肝癌的发生风险，让患者回归正常生活。这，正是全球研发人员为之奋斗的目标。

三、利剑出鞘：瞄准功能性治愈的“三大战役”

基于对多篇顶级期刊文献的深度分析，我们可以看到，全球的HBV新药研发正围绕两大核心策略，打响了三场关键战役：

核心策略一：抑制病毒（釜底抽薪）

核心策略二：激活免疫（唤醒雄狮）

战役一：RNAi技术——斩断HBsAg的“生产线”

这是目前最激动人心、也是功能性治愈策略的基石性突破。以 siRNA 和 ASO 为代表的RNA干扰（RNAi）技术，像一枚“精确制导导弹”，能直奔主题，找到并摧毁病毒用来生产HBsAg的“指令蓝图”（mRNA）。

代表药物：Bepirovirsen (ASO), AHB-137(ASO), GSK5637608 (siRNA)

临床亮点：

1.Bepirovirsen (GSK): 在IIb期研究中，9.5%的患者在停药后仍维持了功能性治愈状态，HBsAg持续检测不到长达24周以上。

2.AHB-137 (AusperBio): 在IIb期研究中，在16周治疗组中，66%实现HBsAg持续不到，在24周更是高达75%的受试者达到了这一主要终点。在达到这一终点的受试者中，又有超80%的受试者在治疗12周内实现HBsAg清除。

3.GSK5637608 (GSK): 在REEF-2研究中，与衣壳组装调节剂联用，显著降低HBsAg水平达1-2个对数级。

这一战役的革命性在于，它首次让我们拥有了直接“断其粮草”的能力，通过大幅降低HBsAg，为后续的免疫重建打开了至关重要的窗口期。

战役二：多靶点DAAs——围剿病毒生命周期

除了RNAi，科学家们还开发了多种直接抗病毒药物（DAAs），从不同环节对病毒进行“围追堵截”：

• 进入抑制剂：堵住肝细胞的“大门”，不让新病毒进来。Bulevirtide在HBV/HDV共感染患者的II期试验中，联合聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）治疗48周后，46.7%患者HBsAg下降 >1 log10 IU/mL，20%患者实现HBsAg清除。

• 衣壳组装调节剂：干扰病毒的“外壳”组装，让它无法形成有感染性的新病毒颗粒。如ALG-000184单药治疗72周后，HBeAg阳性患者HBV DNA <10 IU/mL比例达90%，HBsAg下降显著。HBeAg阴性患者实现100% HBV DNA转阴。

• HBsAg分泌抑制剂：堵住病毒的“出口”，不让生产出来的HBsAg分泌出去。如REP 2139/REP 2165联合NAs和Peg-IFN-α治疗48周后，60%患者HBsAg转阴，但停药后维持率仅35%。

战役三：免疫调节剂——唤醒沉睡的免疫雄狮

在病毒被有效抑制后，如何唤醒那支因长期战斗而“筋疲力尽”的免疫大军，是实现长久控制的关键。 

• “老将”新用——pegIFN-α：这个看似“过时”的干扰素，在多个联合方案中却表现出惊人的协同效应。研究发现，它不仅能广谱激活免疫，还可能对cccDNA有直接的抑制作用，堪称联合治疗的“黄金搭档”。在一项siRNA + NA + pegIFN-α的组合研究中，竟实现了高达 23% 的功能性治愈率！在我国的珠峰计划，更是在NAs经治的慢乙肝患者中联合pegIFN-α-2b治疗48周时，HBsAg清除率达33.8%，停药超过24周的患者中停药24周时的HBsAg清除率达35.63%。

• “特种部队”出击：

1.治疗性疫苗：试图通过递送病毒抗原，重新“训练”免疫系统，精准识别并攻击HBV。但可惜的是不论NASVAC还是GS-4774均未能降低HBsAg水平。前景并不明朗。期待后续如TherVacB等产品的临床数据。

2.免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）：为被“耗竭”的T细胞“松绑”，恢复其战斗力。Envafolimab联合核苷类似物的II期临床显示部分患者HBsAg，长期疗效有待验证。几项与治疗性疫苗联用的临床试验均未取得积极的效果。后续仍需做更多的不同组合探索。

3.TLR激动剂：激活“免疫前哨”——先天免疫系统，拉响战斗警报。GS-9688（TLR8激动剂）可显示免疫激活，但II期临床均未观察到显著的HBsAg降低。目前探索联合NA或siRNA。而GS-9620（TLR7激动剂）在前期研究中未显著降低HBsAg或HBV DNA水平，且与核苷类似物联用，危险时协同增效，已终止乙肝领域开发。TLR激动剂的疗效窗口狭窄，需要平衡免疫激活与安全性。

四、未来已来：联合与个体化，治愈之路的终极图景

通过对海量临床数据的梳理，一个清晰的共识已经形成：单一疗法无法实现功能性治愈，联合治疗是唯一的出路。

未来的乙肝治疗，将不再是“一药包治百病”，而是一幅精密的 “作战地图”：

1.联合方案的精细化：未来的核心将是探索 “最佳组合”。一个极具潜力的范式是： “NA（抑制复制） + RNAi（降低抗原）” 作为基础，再联合一种免疫调节剂（唤醒免疫）。

研究者们将不断优化药物的组合、剂量、给药顺序和疗程，以期达到疗效最大化、副作用最小化。

2.个体化精准医疗：我们已经看到，患者的基线HBsAg水平、基因型等极大地影响疗效。未来，借助 HBcrAg、pgRNA 等更灵敏的生物标志物，医生可以为每位患者“量身定制”最合适的治疗方案，实现“精准打击”。

3.终极挑战：攻克cccDNA堡垒，虽然目前尚无临床药物能直接清除cccDNA，但这无疑是“完全治愈”的终极目标。基因编辑技术（如CRISPR、表观遗传编辑等）已在临床前研究中展现潜力，虽然道阻且长，但它代表了我们战胜乙肝的最终希望。

五、结语 

从“无法治愈”到追求“功能性治愈”，HBV的治疗领域正在经历一场范式转移。前路依然充满挑战，但我们手中的武器已今非昔比，前进的方向也愈发清晰。作为新药研发人员，我们有幸身处这个伟大的时代，见证并参与这场终结乙肝的战役。

我们比以往任何时候，都更接近停药、治愈的梦想。