前言

药物临床试验的疗效评价包括明确的疗效观测指标、疗效指标的观察、测量和收集方法以及评估受试者反应所采用的相关标准等。疗效观测指标是用于评价药物有效性的主要观察和测量工具。在药物临床试验中，疗效指标的观察、测量、采集、收集等是药物临床试验中疗效研究的最重要的过程之一。

在药物临床试验中，适应症、试验目的、疗效观测指标不同，其观察和测量的方法可能不同。同一疗效观测指标，针对不同的临床试验目的、疗效评价方法、临床终点指标，可以有不同的观察、测量和采集、收集方法。

在临床试验设计时，首先应根据临床试验目的和确定的疗效观测指标设计出合理的疗效终点指标。在此基础上，再根据适应症、研究目的、药物作用、观测指标和疗效终点指标等，设计出合理的访视点和访视时间框架、疗效指标观测时间周期、访视点间隔与临床试验疗程、访视窗、每个观测时间周期内观测次数和每次观测需要注意的具体要求等。

  01  疗效终点指标的定义

疗效终点指标是通过统计分析用于反映特定研究中拟得出的反映临床疗效结局和精确定义的指标，是根据临床观测指标确定的一种用于评价临床试验中不同治疗组间疗效统计学比较结果的评价方法。

疗效终点指标与疗效观测指标不同，但对疗效观测方法起到决定作用。同一个疗效观测指标，因为疗效终点设计的不同，其观测方法、时间设置等可能不同。因此，在临床试验设计中，首先应该明确疗效终点指标。例如，将死亡率作为主要疗效指标而无进一步的说明是不合适的；对死亡率的评价可以比较某时间点尚存人数的比例，也可以比较在某时域内的生存时间的总分布。

常见类型的疗效指标包括：生存状态及相关临床事件类指标、量表类指标、实验室检测类指标、组织病理学指标、影像学指标等。

  02  访视点和访视时间的设计

每次见面或其他方式的联系可以称为一个访视点，每个临床试验中所有访视点的整体安排一般称为访视时间框架。访视时间框架包括每个访视点的总体时间安排、时间间隔、需要观察、测量和收集的指标和信息等；临床试验访视点可以包括筛选期和导入期、随机/基线、中间、治疗结束和随访访视点等。

有的适应症需要观察和测量治疗结束后一定时间段后的疗效表现，如脑卒中超早期溶栓治疗，主要疗效指标是观测脑卒中发病90天后患者残障残疾水平，这时应特别注意治疗结束后影响有效性指标评价的相关因素的限定。

  03  疗效指标观测时间周期的设计

疗效指标的观测时间周期是指每次观察和测量疗效指标变化的时间间隔，是疗效指标变化的最小观测时间单位。如果每次疗效数据需要通过访视由研究者观测和记录，则与访视时间间隔一致；如果由患者或其密切接触者等观测记录，也可以多次观测记录后，在与研究者访视时把观测记录的数据交给研究者，以减少访视次数、降低访视负担。

一般需要考虑以下因素进行设置：疾病相关指标的病理生理变化周期；量表的使用要求；受试者回忆的一般规律；临床可操作性和观测负担。

  04  访视点间隔和临床试验疗程的设计

每次访视点间隔可以是相同的，也可以是不同的。如果是观察疾病的痊愈时间或相关症状体征消失时间，可以在预计疾病开始好转或症状体征开始减轻到预期疾病痊愈或者疾病进展的时间前后设计较为密集的访视点，以提高临床试验效能。

针对某些疾病，如治疗失眠的药物，由于患者初期用药具有适应现象，即开始换用一种药物时睡眠通常得到改善，而继续服用几天后疗效降低甚至完全失效，因此，一般应该在适应现象结束后再进行疗效评价。

多数情况下，药物临床试验疗程大于一次访视点间隔和一次疗效指标的观测时间周期，如冠心病稳定型劳力性心绞痛，一次观测时间周期为1周内心绞痛的发作次数，而访视点间隔多数为4周1次，疗程可以设计为8周及以上。

  05  访视窗的设计和要求

访视窗是在临床试验中预先规定的，某一指标一次访视点允许发生的一个特定时间段，又称为访视时间窗。窗宽是规定的时间段长度，一般用天或其他时间单位来计。临床疗效指标观测时间窗的长短与疾病相关指标的特点、观测指标变异性、药物的作用特点和临床试验目的、疗效指标的定义等相关。

一般急性疾病或慢性疾病的急性发作，变化较快的指标需要的观测访视窗较短，反之，如果用于慢性疾病的观测指标，如果疗效指标变化较慢，一般观测访视窗较长，但一般多不超过1~2周。

  06  每个访视点观测次数设计的要求

对于疗效观测指标，如果是容易随患者的生理病理状态等因素变化的指标，有时需要进行多次的观察和检测。如血压值的测量，应该根据血压测量指南的相关要求，在休息5min后，连续2～3次测量血压，以其中接近的2个血压值的平均值为准（包括基线取值和临床试验中及临床试验结束的取值）。对于慢性心功能衰竭的6分钟步行试验，一般也是要求多次反复测量以平均值为准。

  小结  

综上，疗效指标是临床试验设计中的重要内容，是临床试验质量控制的重要因素，也是药物疗效评价准确、可靠的重要基础。因此，在设计疗效指标时，应参考相关指导原则、适应症特点、疾病指南、试验目的、可操作性等方面做全面的评估，从而选择出合适的疗效指标。

参考文献

[1]     刘炳林,薛斐然.临床试验中疗效指标观察与测量相关问题的考虑[J].中国新药杂志,2019,28(24):2939-2947.

[2]     刘炳林.药物临床试验中疗效指标的选择[J].中国新药杂志,2017,26(18):2113-2120.