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【技术】精神疾病的候选生物标志物研究现况与挑战
2024-01-30 10:45


前言

在全球范围内,精神健康问题日益成为突出的公共卫生挑战,然而,目前可用于有效治疗精神疾病的方法相对有限。生物标志物有助于客观诊断并为个性化治疗方案提供支持,但是由于缺乏稳定、可靠且有效的相应指标,精神病学领域的治疗方法的进展受到限制。

在精神病学领域,寻找生物标志物的目的在于获得客观的测量方法,用以辅助诊断、预测病情进展和指导治疗选择。生物标志物的最终目标在于提升对疾病的管理,允许对患者个人的基因、环境和生活方式进行预防和治疗的个性化干预,进而取得更好的预防和治疗效果。

美国食品和药物管理局(FDA)依据其应用将精神病学生物标志物分类:a)易感性生物标志物:用于评估疾病发展的风险,有助于选择预防干预措施;b)预测性生物标志物:用于预测治疗药物效果,为治疗选择提供指导;c)安全性生物标志物:用于预测潜在的副作用,可帮助提前预测不良反应,从而进一步优化治疗决策。

能成为临床上客观诊断的生物标志物都需经历以下开发与验证的过程:

1. 确定目标临床问题和应用:这个阶段的重点是识别特定生物测量可解决的临床问题。特别是针对高风险、高回报的决策,如可能会产生严重副作用的药物治疗,生物标志物的价值在这些应用中最为显著。

2. 内部验证:在此阶段,关键是确保生物标志物不受混淆因素影响,而是真实反映了所关注的病理生理过程。这需要消除可能干扰数据的因素,如人口特征、疾病严重程度、治疗干预等,以确保测量结果可靠。

3. 外部验证:在这一阶段,生物标志物需要证明在独立样本中具有足够的预测有效性,而不是仅限于开发时用到的数据集。过度拟合( overfitting, 指一个模型过于靠近某个数据集,因此缺乏普适性 )是个关键挑战,需通过最大化通用性和最小化过拟合来解决。

4. 临床应用验证:最终阶段涉及生物标志物的临床实用性,包括与现有临床方法的比较和成本效益的考量。它们需要展示相对于现有临床工具的价值,并证明其可扩展性和经济性。

以下主要针对精神疾病中关于抑郁症、创伤后应激障碍、焦虑症、自闭症谱系障碍和精神分裂症相关的候选生物标志物,包括各种神经影像学、遗传学和外周组织相关检测等,进行讨论。

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图片来源:https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.00432

  抑郁症相关生物标志物[1,2]

早期与抑郁症相关的生物标志物研究主要集中在尿中各种儿茶酚胺代谢物的水平、血小板单胺氧化酶活性的测量和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能的测定。在近年,随着新型MRI和磁共振波谱成像(MRS)技术的引入,神经影像学在抑郁症诊断的应用急剧增加,其可作为病理生理学的指标或治疗手段的选择依据。同时,精神病学遗传学领域也有相关进展,可针对遗传变异对疾病风险和治疗反应的影响进行研究。然而,尽管有这些先进诊断方法和工具的加入,但当前在开发诊断、预后或个性化治疗抑郁症的生物标志物方面仍进展有限。以下就几种较常见的生物标志物进行分类分析:

  1. 外周生物标志物(peripheral biomarkers):

a) 代谢组学:抑郁症患者存在多种代谢异常,如色氨酸、犬尿酸和犬尿氨酸水平下降,谷氨酸水平上升,这些异常可能涉及氨基酸和脂质代谢的干扰,以及多种病理生理过程,包括细胞信号系统、昼夜节律、激素调节等。 

b) 外周下视丘-垂体-肾上腺轴(HPA)测量:抑郁症患者普遍存在着过度活跃的HPA轴,可能与糖尿病、痴呆和冠心病等合并症相关。

c) 脑源性神经营养因子(BDNF):BDNF值异常低下与情绪障碍相关,尤其是在复发性重度抑郁症患者中,血浆和血清 BDNF 水平明显低于健康人。

d) 免疫功能和炎症标志物:重度抑郁症中存在多种炎症标志物异常,如C-反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6 (IL-6)等。

e) 昼夜节律相关生物标志物:睡眠困难、活动减少和睡眠中断都与抑郁症相关,并且昼夜节律标记可能有助于区分不同情绪障碍类型。但是,以上这些生物标志物的作用仍需要更多地深入研究与临床数据加以验证。

2.神经影像学标志物:

a) 结构相关:许多研究发现抑郁症患者的海马体和额叶体积减少。重度抑郁症患者存在海马体积减少、多个脑区皮质厚度减小以及白质改变。

b) 功能成像:功能成像研究显示前额叶功能障碍可能是情绪障碍的特征。

c)磁共振波谱成像(Magnetic Resonance Spectroscopy, MRS):虽然MRS研究结果不一致,但指出氨基酸神经递质系统可能参与情绪障碍的病理发展。而谷胱甘肽浓度降低;则可能与情绪障碍有关。

然而,以上这些神经影像标志物应用于临床预后或诊断仍需更多数据支持与验证。

3.遗传学标志物:

流行病学研究提供了遗传因素在抑郁症中的支持,例如苏格兰家庭健康抑郁症研究发现遗传在抑郁症中具有中等水平的贡献,遗传因素估计约为70%-90%。尽管有这些证据,但确定特定遗传因素仍然是一个挑战。

预测治疗反应的标志物:

a) 单药或联合治疗抑郁症缓解的预测因子( PReDICT):使用大样本研究抑郁症患者的生物标志物,包括脑电图、遗传、心理生理学等方面。发现各种测量,如阿尔法连通性、遗传因素、结构标记、功能测量和环境因素,都具有一定的抗抑郁治疗反应预测价值。b) 基于基因组的抑郁症治疗药物(GENDEP):巨噬细胞迁移抑制因子(MIF)、IL-1β和TNF-α的基线水平均可作为抗抑郁治疗反应的预测因子。其中,高水平的促炎细胞因子预示缺乏抗抑郁反应,然而低水平并不一定预示积极的治疗反应。

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遗传学与神经影像学标志物都可以应用于生物标志物的开发中

图片来源:https://doi.org/10.1038/nm.4190


  创伤后应激障碍相关生物标志物  

创伤后应激障碍(Post-traumatic stress disorder, PTSD)好发于经历或目睹创伤性事件后产生,由于其他精神类疾病也可能表现出与创伤后应激障相同的症状,使得诊断创伤后应激障碍和评估治疗反应的变化较具有挑战性。因此,创伤后应激的生物标志物研究重点在于开发利于诊断的生物标志物。以下就几种当前研究的生物标志物进行分类分析:

  1. 外周生物标志物:

a) 心理生理学指标:心率变异性和惊吓反应等心理生理学指标在PTSD和非PTSD个体之间存在差异。

b) 外周组织标志物:在血液、尿液和唾液等外周组织的生物标志物检测上,初步发现一些标志物如皮质醇和炎症标记物在PTSD患者中可能升高。

c) 甲基化:全甲基化和全转录组研究发现了一些显著的甲基化位点和基因表达特征与PTSD相关。

d) 蛋白质组学:最全面的血浆蛋白研究发现多种蛋白质(如:Neurocan core protein、Brevican core protein、Carboxypeptidase A2等)与PTSD存在显着联系。

在使用上述标志物进行创伤后应激患者用药后疗效判断时,仍需考虑个体表达差异与其他因素影响。

2.神经影像学标志物:荟萃分析表明PTSD与海马体、杏仁核和脑结构连接性的关联,在大规模分析中发现PTSD患者在多个脑区域显示出一些结构上的差异,但这些差异并不大。这些结果对于开发生物标志物用于诊断、预测或治疗反应的实际应用仍需更大规模的样本来提高可靠性。

3.遗传学标志物:全基因组关联分析(Genome-wide association study)显示个体遗传基因多态性对PTSD的影响非常小。

  焦虑症相关生物标志物  

焦虑症包含许多类型,是常见的精神障碍,且其与其他精神相关疾病常有高度共病性。然而,当前尚缺乏明确的客观指标来诊断患者。目前已知认知行为心理疗法和各种精神药物已被证明对焦虑症有效,但只有一半到三分之二的病例达到治疗效果。这些疾病通常遵循慢性病程,复发率高(32.1%),甚至可能长期随访时表现出稳定的治疗耐药性。鉴于此疾病具有长期高负担和有限的治疗效果,开发作为诊断或反映药物疗效的有效的焦虑症生物标志物至关重要。以下就几种当前研究的生物标志物进行分类分析:

1.外周生物标志物:一些心血管标志物,包括强直和阶段性心率(Tonic and phasic heart rate)、心率变异性、血压以及肾上腺素能系统标志物,已被提议作为焦虑症的潜在标志物。然而,这些生物标志物研究常依赖于有限的样本量。因此,作为焦虑症生物标志物的潜力仍有待确定。

2.神经影像学标志物:综合功能 MRI (fMRI), 正电子发射型计算机断层显像(PET), 单光子发射计算机断层成像术(SPECT)和磁共振波谱(MRS)研究结果显示,对焦虑或恐惧相关内容的反应会导致大脑激活的变化,包括眶额叶和前额皮质的抑制控制相关活动增加或减少,以及杏仁核、脑岛、前扣带皮层、终纹床核和纹状体等边缘结构活动的增加。另一方面,在与药物治疗反应相关的生物标志物中的研究显示,背侧前扣带皮层反应性(dorsal anterior cingulate cortex)与心理治疗和选择性血清素再摄取抑制剂(Selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)联合治疗的反应相关,其准确度高达83%。

3.遗传学标志物:研究指出,COMT(rs4680,G [val]等位基因)、NPSR1(rs324981,T等位基因)、TPH1(rs1800532,AA基因型)、HTR2A(rs6313,T等位基因)和MAOA(uVNTR,长等位基因)等基因变异与惊恐障碍密切相关。另外,OXTR(例如rs2254298 GG基因型)、SLC6A4(5-HTTLPR,短[s]等位基因)、MAOA(uVNTR,长等位基因)和HTR1A(rs6295,G等位基因)的基因变异与其他焦虑表型也存在关联。然而,考虑到复制难度,许多候选基因研究正在向更可靠的全基因组关联分析方法转变。

  自闭症谱系障碍相关生物标志物  

与其他种类精神疾病诊断相同,自闭症描述的是个体的行为特征,而非具有统一病理生理学的疾病,缺乏客观定量的判断标准。由于自闭症属于复杂的神经发育障碍,目前尚未阐明该疾病的病因和发病机理,因此尚无特异性治疗和可靠的诊断生物标志物。

迄今为止研究的自闭症生物标志物主要集中于易感性生物标志物,而非预测性或安全性生物标志物。虽目前外周组织或大脑的标志物也有相关研究,但只有基因检测在临床中经常使用。以下就当前研究的生物标志物进行分类分析:

1.外周生物标志物:自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder, ASD)的外周组织(包括血液、唾液和粪便样本)中虽发现了包括促炎细胞因子、氧化应激标志物和微生物组的差异,以血清素系统为例,高血清素血症被认为是ASD生物学起源的早期指标。一些初步研究提出叶酸受体-α自身抗体的表达水平可能与疾病严重程度相关,可作为潜在治疗相关生物标志物。此外,转录组和代谢组谱也被用以预测ASD的诊断,但以上这些标志物仍需更多临床数据的支持与科学验证。

2.神经影像学标志物:过去三十年来,通过各种指标和技术,包括头部大小、结构 MRI (structural magnetic resonance imaging, sMRI)、功能 MRI (functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI)、脑电图和脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 采样,对潜在的基于大脑的自闭症谱系障碍相关生物标志物进行了量化。脑电图方法作为MRI的替代方案;具有低成本和高时间分辨率的优点,其结果显示ASD患者远距离连接性减弱。

当前, N170 信号是唯一提交给 FDA 的ASD生物标志物,可能用于亚组识别和治疗反应的标志物。纵向神经影像学研究显示,儿童 6-24 个月内灰质生长和白质连接的变化对ASD诊断具有强力预测作用。在磁共振波谱 (MRS) 研究发现 GABA 或谷氨酸水平可能存在区域性变化。Positron Emission Tomography (PET) 和 Single-Photon Emission Computed Tomography (SPECT) 研究表明血清素受体 5-HT2A 结合减少,可为相关药物治疗提供信息。

3.遗传学标志物:ASD涉及的基因比其他精神疾病诊断中的基因多,大多数遗传变异不是从父母遗传而来,而是自体变异,包括单核苷酸变异(single nucleotide variants, SNV)和破坏单基因功能的小插入或缺失(insertion-deletion),新生拷贝数变异(Copy number variation, CNV)也与ASD有关,罕见的遗传性SNV和CNV会导致ASD风险,在大约15%的自闭症个体中发现了罕见的与自闭症相关的SNV和CNV。


  精神分裂症相关生物标志物[3,4]

精神分裂症在临床诊疗过程依赖量表评估、心理疏导与药物治疗等措施,主要根据病人的详细病史与精神症状,再参考其发病年龄、病期、病程等来做综合判断。因此总体上常依赖于医生主观经验判断,缺乏量化的实验室检测指标用以评估疾病进程。当前精神分裂症相关生物标志物的研究主要集中于药物机制相关的靶点标志物和诊断性生物标志物。以下就当前研究的生物标志物进行探讨:

1.外周生物标志物:

a) 炎症标志物:研究发现白介素和干扰素在患者体内减少,C反应蛋白升高,与疾病严重程度相关,且多种标志物如IL-6、IL-8等在患者中增加。同时,炎症标志物也可能预测疾病进展, 如急性复发患者和首发精神病患者中 IL-1β、IL-6 和转化生长因子-β 的升高可通过抗精神病治疗恢复正常,可作为疗效相关标志物。

b) 神经递质标志物:多种神经递质如血清素、5-HT2A 受体活性、多巴胺在大脑区域中异常,与症状表现相关。

c) 蛋白和代谢标志物:血浆中NGF、BDNF和Hcy水平降低与精神分裂症的发病和临床表现相关。而维生素B与发病风险相关,G72蛋白则可能作为潜在生物标志物。以上标志物仍需更多研究来确定其确切作用和临床应用。

2.神经影像学标志物:

基于MRI的神经影像学标记物包括易感生物标记物、疾病诊断生物标记物和治疗生物标记物, MRI能够预测治疗反应的检测指标包括:灰质体积/皮层厚度/脑回形态、白质体积/白质完整性/白质结构连接、功能连接/静息态网络、灌注水平等。

例如:慢性精神分裂症患者、首发患者以及具有精神分裂症危险因素的人的灰质体积较低。根据大量数据统计可知,精神分裂症与许多皮质和皮质下大脑区域,特别是额叶和颞叶皮质区域的灰质体积较低有关;在使用突触前蛋白 (synaptic vesicle protein 2A,SV2A) 特异性 PET 示踪剂的研究结果显示,精神分裂症患者中额颞区突触末梢密度较低。

基于MRI、PET 及 CT 影像组学的策略,结合精神分裂症患者脑结构和功能特征构建模型,可准确预测92.04 %的治疗敏感者和80.23 %的治疗不敏感者对治疗的整体反应。但当前影像学标志物仍存在一些问题, 例如影像类型主要集中在基于高分辨MRI的研究,次之为blood oxygenation level dependent functional MRI (BOLD-fMRI)。样本纳入方面存在模糊不清的情况,涵盖了精神分裂症、双相障碍和未明确疾病种类的精神病或非首发患者较多,而纳入仅精神分裂症患者或首发精神分裂症患者的研究相对较少。

在临床评估方面,主要围绕总体治疗反应,对于阳性症状、阴性症状、认知缺损等的治疗反应评估较少。这些问题限制了MRI研究在精神分裂症临床诊疗中的潜在价值。


  小结  

综上所述, 虽然当前对于遗传学、分子生物学、神经影像和外周组织表达的精神疾病相关生物标志物多有研究,但大多数仍处于早期开发和验证阶段,尚未做出其临床应用的充分评估。精神疾病相关生物标志物开发面临着多种挑战,其中最大的挑战是对于对照设计的依赖,这种设计用于比较慢性病患者和健康对照者之间的行为或生物测定。

虽然大规模成像数据集对总结患者和对照组的差异具有重要作用,但其构建的数据可能无法为FDA所规定的相关临床适应症提供临床适用的生物标志物。另一个挑战则是精神疾病的异质性,即开发的生物标志物可能无法代表所有符合诊断标准的患者群体。

此外,生物标志物受到多种混杂因素的影响,例如用药状况、年龄和性别等,都可能使其有效性受到挑战。虽然当前生物标志物的开发存在这些巨大挑战,然而, 采用不同策略(例如:结合表观基因风险研究与多环境评分或代谢组学) 、改变疾病分类诊断方式和联合不同生物标志物进行综合评估, 也可能提高在寻找精神疾病发病机制、治疗反应和安全性的生物标志物方面的敏感性和特异性。


参考文献

1.Abi‐Dargham, A. et al. Candidate biomarkers in psychiatric disorders: state of the field. World Psychiatry 22, 236-262 (2023).

2.Harsanyi, S., Kupcova, I., Danisovic, L. & Klein, M. Selected biomarkers of depression: what are the effects of cytokines and inflammation? International journal of molecular sciences 24, 578 (2022).

3. Lin, P. et al. Consensus on potential biomarkers developed for use in clinical tests for schizophrenia. General Psychiatry 35 (2022).

4.Howes, O.D., Cummings, C., Chapman, G.E. & Shatalina, E. Neuroimaging in schizophrenia: an overview of findings and their implications for synaptic changes. Neuropsychopharmacology 48, 151-167 (2023).

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