近年来，核酸药物在药物研发与临床治疗中取得了突破性进展。不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等。其中，小核酸药物凭借其精准性与长效性，已成为核酸药物领域的“先锋军”，尤其在遗传病与慢性病治疗中填补传统疗法空白。
一、定义与分类
小核酸药物是指能够与特定的mRNA结合，通过干预mRNA翻译效率，最终达到治疗效果的特定序列的小片段核苷酸，其基于RNA或DNA短链分子设计，通过调控基因表达实现疾病治疗。小核酸/寡核苷酸药物是由合成的单链或者双链修饰性寡核苷酸（ONs）片段组成，寡核苷酸药物的独特特征是它们通过碱基互补配对原理与靶标结合，通过以特定方式靶向核糖核酸（RNA）在遗传水平上进行干预进而达到治疗疾病的目的。与传统小分子化合物的发现过程往往在寻找先导化合物时具有很大的偶然性不同，小核酸药物只需为特定靶向基因设计合适的序列即可开发成新药。这种方法避开了开发过程中的盲点，从而加快了开发速度，减少了时间和人力成本，并提高了药物的特异性。
根据作用机制的不同，主要分为以下三类：
1、siRNA（小干扰RNA）：通过RNA干扰（RNAi）机制降解靶标mRNA，诱导基因沉默，抑制特定蛋白表达。
作用机制如图1：合成的siRNA通过内吞作用进入胞质溶胶，随后与胞质RNAi酶（Dicer和TRBP）相互作用，通过Dicer介导或非Dicer介导的途径与Ago2蛋白形成RLC(RISC-loading complex)，RLC中的siRNA在RNA解旋酶的作用下解链，正义链脱落，反义siRNA再与体内一些酶结合形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。RISC与靶标mRNA的同源区进行特异性结合，在结合部位切割mRNA，被切割后的断裂mRNA随即降解。
图1：siRNA作用机制
2、ASO（antisense oligonucleotides, 反义寡核苷酸）：为单链DNA或修饰RNA寡核苷酸，与靶标mRNA互补结合，阻止其翻译或促进降解。根据作用机制，可分为涉及RNA降解以及通过空间位阻抑制或调节RNA表达两大类。
作用机制如图2：
①ASO-mRNA结合的双链作为底物募集RNase H1，随后降解目标转录本。
②ASO与RISC相互作用，然后与Ago2结合，将RISC定向到靶mRNA进行降解。
③ASO与pre-mRNA结合以改变聚腺苷酸化位置，并降低mRNA稳定性和表达水平。
④ASO与mRNA的5帽区域结合，阻止翻译起始因子的结合，抑制mRNA翻译。
⑤ASO抑制miRNA的功能以增加其目标mRNA 的表达。⑥ ASO 结合上游开放阅读框（uORF），增加下游ORF翻译的蛋白量。
图2：ASO作用机制
3、miRNA（微小RNA）：调控多个基因的表达网络，调节mRNA的翻译过程，适用于复杂疾病。
miRNA的RNA干扰机制如图3：miRNA基因在细胞核内由RNA聚合酶II进行转录，生成pri-miRNA，随后Drosha酶将其切割形成pre-miRNA。pre-miRNA由Exportin 5蛋白运输至细胞质，在那里由Dicer酶加工成miRNA。miRNA被加载到RISC中，其中的伴随链被降解，另一条链引导miRISC通过部分互补结合与靶mRNA结合。靶mRNA通过翻译抑制、降解或切割受到抑制。
图3：miRNA作用机制
二、技术特点与核心优势
与传统药物相比，小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点，作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制。可以通过递送系统进入胞内发挥作用，对细胞内和细胞外的蛋白表达都可以进行调控；真核生物基因组中，约90%的基因是转录基因，然而仅3%左右编码蛋白质，绝大部分都会转录为非编码RNA，发挥其他的作用。小核酸药物除了靶向编码RNA外，还可以设计为靶向非编码RNA，相比小分子/抗体药物拥有更广阔的治疗前景。其核心优势包括：
1.精准靶向：基于基因序列设计，可针对传统药物难以成药的靶点（如非编码RNA）。
2.长效性：单次给药效果可持续数月至一年，显著降低用药频率。
3.适应症广：从罕见病向慢性病扩展，如乙肝、心血管疾病、NASH（非酒精性脂肪性肝炎）等。
4.研发周期短：设计阶段可快速针对新靶点，避免小分子药物筛选的复杂性。
三、全球发展现状
截至2025年，全球已有超20款小核酸药物获批，近170个项目处于临床阶段，覆盖肿瘤、肝病、代谢疾病等领域。目前，遗传疾病是获批最多的适应症类别，已上市的核酸药物中有13种针对遗传疾病。中国药企如瑞博生物、舶望制药等，通过与跨国药企合作（如瑞博与BI合作开发NASH疗法，交易额超20亿美元），加速国际化布局。
从临床管线适应症来看，随着小核酸药物研发热情上涨，覆盖靶点增加，在研适应症也趋向多样。其适应症也正逐渐向慢性病拓展，例如心血管疾病：舶望制药的BW-01（降血脂）和BW-02（高血压）已进入临床。肝病：瑞博生物的RBD1016瞄准乙肝功能性治愈，RBD7022授权齐鲁制药用于高血脂症。代谢疾病：诺华与舶望合作开发针对糖尿病的小核酸药物。
四、未来挑战与展望
纵观生物医药发展史，早期以小分子化药为主导，后来单抗、双抗和ADC等多种抗体药物和基因治疗产品逐步发展，目前小核酸药物作为发展快速的新型药物备受国内外各界关注。
与小分子化药不同，小核酸药物是一种RNA药物，其优势在于作用靶点数较多，且特异性较高，生产成本低且临床成功率相对较高。但是，小核酸药物仍面临着诸多挑战，其核心瓶颈在于递送系统选择与药物稳定性问题，小核酸药物的肝外递送仍存在较大困难。小核酸药物的多靶点、药代动力学和不良反应等问题也存在挑战，如不良反应，表现为脱靶、免疫和递送系统等多种因素介导的毒性问题。此外，小核酸药物依赖固相合成技术，工艺复杂且成本高昂，国内企业硬件配套尚不完善，存在着生产工艺壁垒。
近年来，小核酸药物正在不断崛起。凭借其精准性和长效性，正引领生物医药的第三次革命。尽管面临递送技术、生产工艺等挑战，但随着AI辅助设计（如三优生物的智能分子库平台）和政策支持（如中国《稳外资行动方案》推动创新药上市）的加持，未来十年或将迎来爆发式增长。随着递送技术与化学修饰的进步，其应用范围将扩展至更广泛疾病领域，未来可能形成与小分子、抗体药物三足鼎立的格局。
参考文献
[1]乔志伟,尤瑾,邹玥,李洋,李红玉.小核酸药物发展态势分析[J].中国药房,2022,33(15):1842-1847
[2] 2025年小核酸研发进展、技术应用与发展方向报告-智慧芽_瑞博_治疗_生物
[3] 【聚焦】小核酸药物迎来快速发展时期 行业规模不断扩大—维科号
[4] 干货！研发火热的小核酸药物，那些难以突破的技术要点_药智新闻
[5] Yuxi, Miao,Chen, Fu,Zhaojin, Yu et al. Current status and trends in small nucleic acid drug development: Leading the future.[J] .Acta Pharm Sin B, 2024, 14: 0.
