在《药物临床试验质量管理规范（2020版）》中，试验方案被定义为说明临床试验目的、设计、方法学、统计学考虑和组织实施的文件。通常，试验方案还应涵盖临床试验的背景和理论基础，这部分内容也可在其他参考文件中呈现。试验方案包含方案及其修订版。临床试验方案（CTP）堪称临床试验的“宪法”，其内容需全面覆盖从科学假设到执行细节的整个流程。因此，一个优质的试验方案至关重要。接下来，就和大家分享一下撰写临床试验方案的准备心得。

一、科学依据与可行性分析

步骤1：系统性文献回顾

数据库选择：PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov等权威数据库。

关键词：使用医学主题词表（MeSH）术语进行精准检索，例如 “non-small cell lung cancer”（非小细胞肺癌）+“immunotherapy”（免疫疗法）+“phase Ⅲtrial”（Ⅲ期试验）。

数据提取表制作：整理同类研究的关键信息，具体如下：

研究设计：包括随机化方法、盲法的运用以及对照的选择。

终点指标：明确终点指标（主要+次要）和具体访视点。

受试者特征：梳理入排标准、脱落原因及脱落率。

给药方案：了解同类品种的给药剂量和给药频次。

分层因素：确认研究中是否设置分层因素。

安全性数据：重点关注3-4级不良事件的发生率。

有效性数据：关注主要终点、次要终点数据。

步骤2：前期数据整合与解读

药代动力学（PK）/药效学（PD）数据：依据最大耐受剂量（MTD）和暴露-效应关系，确定II期试验的推荐II期剂量（RP2D）。例如，若I期数据显示当剂量≥100mg时，3级不良事件（AE）发生率超过30%，则II期试验可选择80mg作为起始剂量。

生物标志物分析：若目标药物针对特定生物标志物高表达人群，如针对PD-L1高表达人群，需在方案中明确生物标志物的检测方法。

步骤3：临床需求匹配验证

与利益相关方充分讨论，了解各方需求：

与临床医生交流：探讨当前治疗中尚未满足的需求，例如“现有疗法对EGFR突变患者耐药后缺乏有效治疗手段”。

与患者组织沟通：了解患者的治疗偏好，比如口服给药和静脉给药的选择倾向。

二、法规与伦理合规性

在准备撰写临床试验方案前，针对不同地区开展的临床试验，需评估地区差异，确保方案符合各地区的监管要求。具体可通过各官方网站调研相应的法规要求。

三、多学科团队组建/协作

临床试验方案不仅涉及医学知识，还涵盖统计、临床药理、注册法规等多个学科领域。为提高方案撰写质量，在方案撰写前应组建多学科专业团队，各成员分工明确：

四、研究设计关键决策

完成充分的调研后，在方案撰写准备阶段，需根据不同的试验阶段和试验目的，考虑以下核心设计要素：

1、研究阶段与设计类型选择

I期试验：

设计类型：剂量递增【3+3设计、BOIN模型（Bayesian Optimal Interval Design）】、食物效应、特殊人群等研究。

终点指标：MTD、DLT（剂量限制性毒性）定义、PK参数（AUC，Cmax）。

Ⅱ期试验：

设计类型：根据试验目的确定本试验为概念验证试验还是剂量探索试验。

对照选择：根据试验目的判定是否设置对照组。

终点指标：根据试验目的设置，Ⅱ期试验观察时间通常短于Ⅲ期研究，可采用替代终点，例如肿瘤试验中Ⅱ期可采用客观缓解率（ORR），Ⅲ期则采用无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。

III期试验：

对照选择：参考Ⅱ期试验结果和现有治疗手段进行选择。对于无标准治疗的疾病（如罕见病），一般采用安慰剂对照；对于有标准治疗的适应症，通常选择当前标准疗法作为阳性对照，例如 Keytruda 用于非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。

随机化方法：分层区组随机化（如按中心、ECOG评分分层或其它可能影响两组间终点指标偏移的因素）。

2、终点指标定义

针对于不同的适应症，在准备阶段还应明确各个终点指标的详细定义：

主要终点（举例）：

OS（总生存期）：需定义从随机化到任何原因死亡的时间。

ORR（客观缓解率）：明确评估标准（RECIST 1.1）、评估频率（每6周影像学检查）。

复合终点（举例）：

“无事件生存期（EFS）”需列明所有事件类型（如进展、死亡、不可耐受毒性）。

3、受试者人群分层的考虑

尤其在Ⅱ、Ⅲ期试验中，要考虑是否设计随机分层因素。一般来说，对于可能导致主要终点出现偏移的因素，可考虑设置为分层因素。