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【技术】略谈Backfilling BOIN设计
2025-07-24 10:21

BOIN设计越来越多地应用到肿瘤剂量递增的试验设计中，其找到MTD的概率优于传统的3+3设计，当对找到MTD信心增加时，如何在剂量递增阶段合理有效地累积更多的受试者例数，成了一个新的目标，Backfilling BOIN设计提供了一种可能的解决方案，这次让我们一起了解一下这种设计。


一、关于BOIN设计

首先回顾一下BOIN设计，比如我们进行一项BOIN设计的试验，预设DLT率为0.25，会得到一个升降剂量的决策区间，当当前剂量组（current dose）累计DLT率小于等于0.197时，升高剂量；当目前剂量组累计DLT率大于0.298时，降低剂量；如果累计DLT率处于(0.197, 0.298]中，维持当前剂量。其流程图和决策表如下图表所示：

图1.png

图2.png


二、关于Backfilling BOIN设计

Backfilling BOIN设计是在BOIN设计的基础上增加了回填队列，对回填队列我们可能会有3个问题：开始条件，终止条件，与BOIN爬坡队列的优先顺序。

1.开始条件需要满足回填队列是一个安全且有效的队列：

a)安全性：回填剂量dose b低于当前递增剂量dose c

b)有效性：在dose b或更低剂量中观察到有效性。这里需要说明的是，有效性可以是应答，但不局限于应答，也可以是肿瘤缩小，也可以是生物标志物的改变。还需要说明的是，这里假设有效性是单调的，即如果低剂量组观察到有效，那么高剂量组的有效性不低于低剂量组。

2.终止条件有两种，一种是因为安全性终止，另一种是因为达到预设例数终止，按下述说法就是（a and b）or c的逻辑条件。以预计DLT率为0.25为例：

a)当dose b累计受试者DLT率大于0.298。

b)当dose b和dose b+1累计受试者DLT率大于0.298。

c)当dose b累计受试者例数达到12例。

3.优先顺序的话，要先满足BOIN爬坡队列，就是如果有受试者既可以进入爬坡队列也可以进入回填队列时，优先进入爬坡队列。

这时我们发现，可能在Backfilling BOIN设计中同时存在爬坡队列和回填队列，那么这两个队列累计受试者的决策选择可能有所不同，进而出现决策相同或者相反的情况，什么情况下会有决策矛盾，什么情况下会没有矛盾，可以通过下表来看一下。

图3.png

如上表所示，当dose b决策为升高剂量时，dose c有任何决策都不会有矛盾；当dose b决策为维持当前剂量时，dose c的决策如果是升高剂量，会有矛盾；当dose b的决策为降低剂量或终止剂量时，dose c不论什么决策都会产生矛盾。在这9种组合里，右上角的三种组合可谓是“时来天地皆同力”；左下角的三种组合可谓是“运去英雄不自由”；左上至右下对角线的三种组合里，都是相向而行，但如果dose b也是下降的话，dose c的爬坡决策可能会无从落脚。

由此，构建一个统计量qk hat帮助决策，qk hat的定义是合并dose b至高剂量dose k的累计DLT率（下图）。

图4.png

首先计算qc hat，根据qc hat的结果可能产生3种决策：

1. qc hat小于等于0.197，升剂量至dose c+1。如果dose c是最高剂量，维持dose c。

2. 如果qc hat大于0.298，从dose c向下寻找dose k，使dose k满足qk hat小于等于0.298，如果没有找到dose k，降低至dose b-1。如果dose b是最低剂量，维持dose b（除非达到终止条件）。

3. 其他情况，维持dose c。


三、案例

最后，用文献中的例子来解释一下上面所说的内容。预计DLT率为0.25，以3个受试者为一组，当总例数达到30例，或单个剂量组例数达到9例且决策为维持当前剂量时终止爬坡。

图5.png

  • 受试者1-3分配至dose 1，无DLT事件发生，升高剂量至dose 2。

  • 受试者4-6分配至dose 2，无DLT事件发生，升高剂量至dose 3。受试者5有应答。

  • 受试者7-9分配至dose 3，无DLT事件发生，在受试者9的DLT观察期内，可以对dose 2进行回填。因为爬坡队列已经爬到了dose 3，假设安全性也是单调的，那么dose 2是安全的，dose 2观察到了应答，dose 2也是有效的，满足了回填队列的开始条件，在受试者9的DLT观察期内，入组了受试者10-13。

  • 受试者10-13回填至dose 2，发生1例DLT，我们也可以多看一下是否有决策矛盾，dose 2累计DLT率是1/7，决策升高剂量；dose 3累计DLT率是0/3，决策升高剂量，无矛盾，爬坡队列升高至dose 4。

  • 受试者14-16分配至dose 4，无DLT事件发生，在受试者16的DLT观察期内，可以对dose 3进行回填，那么为什么不对dose 2继续回填呢？因为一般回填至可回填的最高剂量，还是基于单调假设。这次回填了2例，受试者17-18。

  • 受试者17-18回填至dose 3，发生1例DLT，我们再看一下是否有决策矛盾，dose 3累计DLT率是1/5，决策维持当前剂量；dose 4累计DLT率是0/3，决策升高剂量，有矛盾，计算qc hat = 1/8，升高剂量。

  • 受试者19-21分配至dose 5，发生2例DLT，在受试者21的DLT观察期内，可以对dose 4进行回填，回填2例受试者22-23。

  • 受试者22-23回填至dose 4，皆发生DLT，假设此时受试者21未完成DLT观察期，受试者24的回填队列该如何进行选择？此时dose 4累计DLT率为2/5，决策为降低剂量；dose 5累计DLT率为2/2，决策为降低剂量，计算qc hat = 4/7，决策为降低剂量且终止该剂量。根据规则找到dose b-1，即dose 3，受试者24回填至dose 3。

  • 受试者24回填至dose 3，无DLT发生。

  • 受试者25-27，根据决策，爬坡队列也降低至dose 3，发生1例DLT事件，在受试者27的DLT观察期内，可以对dose 2进行回填，回填受试者28-29。

  • Dose 3达到9例受试者（爬坡+回填），累计DLT率为2/9，决策为维持当前剂量。达到终止条件，结束爬坡。


四、总结  

综上，Backfilling BOIN设计可理解为在爬坡进度不变的条件下，增加观察的受试者例数、累积更多数据的一种设计。结合上述的例子也可以看出，其决策过程较BOIN设计更为复杂，需要及时评价升降剂量、回填等条件，且需要多部门协作。在实际操作中，我们注意到有试验进行BOIN+简单回填的设计，部分引入Backfilling BOIN设计考量，这也是一种权衡后的处理方式。无论如何，多快好省地找到研究药物的最优剂量是我们共同的期盼，Backfilling BOIN设计为此提供了一个新的参考。


参考文献  

1. Zhao Y, Yuan Y, Korn EL, Freidlin B. Backfilling Patients in Phase I Dose-Escalation Trials Using Bayesian Optimal Interval Design (BOIN). Clin Cancer Res. 2024 Feb 16;30(4):673-679. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-23-2585. PMID: 38048044.

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