降糖减重领域中，自2005年FDA批准首款靶向GLP-1R药物上市以来，同靶点产品逐个获批上市，尤其是2017年和2021年经FDA批准上市的治疗2型糖尿病（T2DM）及治疗肥胖的司美格鲁肽，以其良好的疗效及安全性，已成为降糖减重领域的明星产品。随之而来的是同类单靶点（GLP-1R）、双靶点（GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR）及三靶点（GLP-1R/GIPR/GCGR）激动剂的大量涌现。在竞争激烈的当下，如何做好此类产品的临床开发策略，助力产品临床开发，建立各自产品的差异化竞争优势，是正处在临床开发阶段的产品亟待解决的核心问题。
本文将以患者为中心，从未被满足的临床需求为出发点，基于有效性、安全性、方便性以及适应症拓展的四个方面讨论靶向GLP-1R的单靶点、双靶点和三靶点产品的差异化开发策略。上期内容已经介绍以上四个方面中的有效性差异化开发策略，本期将继续讨论安全性、方便性以及适应症拓展三个方面的差异化开发策略。
一、安全性
已上市的GLP-1RA类产品在降糖减重方面展现出了独特的优势，同时也在临床研究以及临床使用中发现了此类产品的一系列不良反应，包括胃肠道不良反应、肌肉含量下降、心率增快、潜在的甲状腺髓样癌风险、可能导致胰腺炎等[1-3]。因此，对于正处于临床或后续开发阶段的同类产品，除考虑有效性差异化竞争策略外，还可以从安全性角度解决已上市产品尚未能满足的临床需求。
1.胃肠道不良反应[1-4]：常见的有恶心、呕吐、腹泻等，多在用药初期出现，随时间推移可能会逐渐减轻。这是因为GLP-1会延缓胃排空，影响胃肠道的正常蠕动和消化功能。
针对胃肠道不良反应现有产品是通过滴定给药的方式缓解上述症状，但该症状仍然为此类产品的最常见的不良反应。因此，减轻或避免胃肠道不良反应为同类产品获得差异化竞争优势的关键点之一。例如，通过开发新型GLP-1RA类产品，或改进给药方式，或联合递送技术使药物缓慢释放等，以减轻恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应；或者在临床开发过程中通过与胃肠道保护剂联合用药，在发挥降糖作用的同时，达到降低胃肠道不适症状的目的。
2.肌肉含量下降：2023年Nature杂志上的一篇“Anti-obesity drugs’ side effects: what we know so far”中提到“GLP-1受体激动剂的潜在副作用除了胃肠道反应之外，肌肉组织的流失也是行业关注的问题”[5]。部分患者在使用GLP-1R激动剂后，可能出现肌肉含量减少的情况，其具体机制尚不十分清楚，可能与药物对蛋白质代谢的影响有关。此外，有的患者在达到减重目的后停药，可能再次出现体重反弹。
对于患者而言，减重的目的是减脂而非减肌，因此，在进入临床开发阶段的同类产品除了关注减重有效性以外，仍需要关注减脂和减肌的情况。若存在肌肉含量下降的情况，在临床开发过程中，可以通过与增肌产品联合用药，发挥减脂作用的同时，达到增肌的目的。
3.心率增快[1-4]：现已上市的GLP-1RA类产品除降糖减重外，还获批用于心血管事件的保护。但少数患者使用后会出现心率加快的现象，这可能会增加心血管疾病的风险，尤其对于本身有心脏疾病的患者，需要密切关注。若有不影响心率且具有对心血管事件保护作用的临床开发产品，可通过此优势打破现有竞争格局。
4.急性胰腺炎和甲状腺癌等潜在风险[1-4]：现已上市的此类产品在动物实验中，使用GLP-1R激动剂的小鼠出现了甲状腺髓样癌，但在人类中尚未有确凿证据证明其会导致该疾病，不过仍需警惕。对于可能导致急性胰腺炎有个别报道，可能因果关系尚不明确，但是使用时需谨慎。同类产品在临床开发过程中同样需要对上述潜在风险进行密切监测。
二、方便性
药物治疗除了要符合安全性、有效性、经济性的要求，还要体现方便性原则，使药物治疗方案容易被实施，最终才能体现药物治疗的效果。药物治疗方案所选用的药物剂型和给药方案应该尽量方便患者，否则会降低患者遵从医嘱或治疗方案的依从性。
针对GLP-1RA类产品，可以在临床开发过程中改善以下几个方面，以提高患者使用的方便性：
1.起始给药由滴定优化为非滴定
现有的GLP-1RA类产品以起始给药采用逐步滴定至维持给药剂量的方法以缓解此类药物的胃肠道不良反应，但是逐步滴定给药的方式降低了使用中的方便性。
因此，如果改良/优化的同类产品在早期开发过程中已经明确不存在胃肠道不良反应或者此类反应发生率明显低于已上市产品，则可以考虑在临床开发过程中积极探索非滴定方式给药的安全耐受性、药代动力学特征和有效性，尤其是在剂量优化的临床研究阶段可以将非滴定给药方式与滴定给药方式进行平行对照研究，可能为产品在未来上市及临床应用中采用非滴定给药方式给药提供支持性证据。同样，起始给药由滴定优化为非滴定将会成为此类产品的又一个差异化竞争点。
2.给药频率由QW给药优化为Q2W给药
目前GLP-1RA类产品的注射液剂型的给药方式多为每周一次、皮下注射，这样的给药频率对于患者使用已经提供了一定的方便性。当然，如果此类在研产品的PK或者结合PK/PD结果，可以支持Q2W的给药频率，那相对于QW给药频率来说，同样具有一定的竞争优势。
因此，对于已经获得了安全耐受性数据、初步的PK和PK/PD数据且支持Q2W给药频率的在研产品，在后续的剂量探索研究中，仍然要考虑将QW给药和Q2W给药进行平行对照研究，为未来上市及临床应用提供支持性证据。同时，给药频率的改变将会成为GLP-1RA类产品的又一个差异化竞争点。
3.给药方式由皮下注射优化为口服给药
目前已经上市的司美格鲁肽有注射剂型和口服剂型，支持皮下注射给药和口服给药两种给药途径。两种给药方式各有利弊，静脉给药的给药频率为QW，虽然静脉给药方式相比于口服给药方式会给患者带来一定的不适感，但是口服给药方式也会受消化道功能影响的限制。
因此，综合来看各有利弊，而两种剂型可以满足不同患者的需求，覆盖更广的人群。
三、适应症拓展
已经上市的此类产品除了T2DM、肥胖和超重的适应症以外，也已经获批其他的适应症，如阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病风险降低、慢性肾脏疾病相关事件风险。
阻塞性睡眠呼吸暂停：2024年12月20日，美国FDA批准礼来的Zepbound用于治疗患有肥胖症的成人中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停[6]。
心血管疾病风险降低：2020年1月，美国FDA批准司美格鲁肽用于伴有心血管疾病的成年2型糖尿病患者以降低相关疾病风险[7]；2024年3月8日，美国FDA批准司美格鲁肽注射液用于降低超重并确诊心血管疾病患者的主要心血管不良事件[8]；2024年7月23日，英国监管机构MHRA批准司美格鲁肽可用于降低超重和肥胖成年人患严重心脏病或中风的风险[9]。
慢性肾脏病相关的事件风险：2024年12月，欧洲药品管理局（EMA）批准司美格鲁肽的标签更新，增加了降低慢性肾脏病相关事件风险的适应症，适用于2型糖尿病患者。司美格鲁肽可能成为可降低2型糖尿病伴慢性肾病（CKD）成人患者肾病进展风险的首个GLP-1受体激动剂[10]。
上述药物的获批说明GLP-1类产品对T2DM和肥胖相关并发症治疗的有效性。此外，CDE于2023年2月21日发布的《成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则（2023年第10号）》中指出“糖尿病的并发症和合并症是2型糖尿病患者临床治疗中选择降糖药的重要依据”，“鼓励在临床研发过程中，根据药物作用特点，有计划的纳入潜在获益人群，充分探索试验药物降糖以外的临床获益”。
因此，对于此类产品的临床开发应在降糖减重的基础上拓展适应症，比如在已获批的上述适应症（阻塞性睡眠呼吸暂停、心血管疾病风险降低、慢性肾脏疾病相关事件风险）以外，还可以考虑其他的代谢性相关疾病，如非酒精性脂肪肝（NASH）和多囊卵巢综合征等。这些适应症的拓展可以充分拓展产品的治疗领域，从而使更多的患者获益。
四、总结
综上，基于GLP-1RA类产品的开发，需要以患者为本，从临床未被满足的需求出发，做好差异化的临床开发策略，才能在靶向GLP-1R单靶点、双靶点和三靶点产品竞争中，建立产品的独特竞争优势。
参考文献
[1] Filippatos TD, Panagiotopoulou TV, Elisaf MS. Adverse Effects of GLP-1 Receptor Agonists. Rev Diabet Stud. 2014 Fall-Winter;11(3-4):202-30. doi: 10.1900/RDS.2014.11.202. Epub 2015 Feb 10. PMID: 26177483; PMCID: PMC5397288.
[2] Bhattacharyya M, Miller LE, Miller AL, Bhattacharyya R. Mortality and Serious Adverse Events Associated With Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists: A Pharmacovigilance Study Using the FDA Adverse Event Reporting System. Cureus. 2024;16(8):e65989. Published 2024 Aug 2. doi:10.7759/cureus.65989
[3] 司海娇,肇丽梅,蔡爽,等. 胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导(2023版)[J]. 中国药房,2023,34(11):1281-1292. DOI：10.6039/j.issn.1001-0408.2023.11.01
[4] Osei SP, Akomaning E, Florut TF, et al. Gastrointestinal Safety Assessment of GLP-1 Receptor Agonists in the US: A Real-World Adverse Events Analysis from the FAERS Database. Diagnostics (Basel). 2024;14(24):2829. Published 2024 Dec 16. doi:10.3390/diagnostics14242829
[5] Lenharo M. Anti-obesity drugs' side effects: what we know so far. Nature. 2023;622(7984):682. doi:10.1038/d41586-023-03183-3
[6] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-medication-obstructive-sleep-apnea (FDA Approves First Medication for Obstructive Sleep Apnea | FDA)
[7] https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-zepboundr-tirzepatide-first-and-only-prescription (FDA approves Ozempic® for cardiovascular risk reduction in adults with type 2 diabetes and known heart disease, updates Rybelsus® label)
[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-treatment-reduce-risk-serious-heart-problems-specifically-adults-obesity-or (FDA Approves First Treatment to Reduce Risk of Serious Heart Problems Specifically in Adults with Obesity or Overweight | FDA）
[9] https://www.gov.uk/government/news/mhra-approves-glp-1-receptor-agonist-semaglutide-to-reduce-risk-of-serious-heart-problems-in-obese-or-overweight-adults (MHRA approves GLP –1 receptor agonist semaglutide to reduce risk of serious heart problems in obese or overweight adults)
[10] https://www.novonordisk.com/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=915077 (Novo Nordisk A/S: European regulatory authority adopts positive opinion for an update of the Ozempic® label to reflect risk reduction of kidney disease-related event)
