一 、Simon二阶段介绍

Simon(Simon et al,1989)两阶段设计是Ⅱ期肿瘤临床试验中较为常用的设计。该设计将整个试验分为两个阶段，在第一阶段末将观察到的应答人数与预先设定的试验停止边界进行比较，一旦发现试验药无效,则立即停止试验；反之则进入第二阶段，继续验证试验药的有效性。该设计的优点是能在控制I类错误以及Ⅱ类错误的前提下，使试验药无效时平均入组患者人数达到最小。

Simon 两阶段设计基于假设检验框架评价试验药的有效性。令p代表试验药的真实应答率，该设计原假设为H0:p≤p0，备择假设为 H1:p≥p1其中 p0代表过低的应答率，P1代表期望达到的最低应答率。即原假设表示该试验药的应答率过低而不值得进一步研发；而备择假设认为试验药有效率已达到预期要求因此值得进一步研发。

Simon 两阶段设计可描述如下，在试验第一阶段，入组n1例患者，并假设其中r1*例患者出现有效性反应。若r1*≤r1(其中,r1为第一阶段停止边界，一般是一个较小的值),即接受H0，认为药物无效,此时出于伦理考虑，应停止试验；反之，若r1*>r1，则进入第二阶段继续入组n2例患者，并假设在所有(n1+n₂)例接受治疗的患者中共有r*例患者出现有效性反应。若r*≤r(r是第二阶段的设计边界)，则接受H0，认为试验药无效；反之，若r*>r，则拒绝H0，认为试验药有效。在该设计中需要设定的未知设计参数为(n1,r1,n2,r)。上述参数可通过控制I类错误及Ⅱ类错误，最小化当H0为真时平均入组患者数来确定。

  二、Simon二阶段的设计

Simon二阶段适合二分类终点的单臂Ⅱ期试验，所以目前更多的在肿瘤的Ⅱ期试验中使用。使用Simon二阶段设计需要提前确认能够最低接受的应答率P0，以及试验药物期望能够达到的应答率P1。P0和P1通常需要根据既往文献或相关指导原则进行确认，P0可以根据临床最低能接受的应答率进行设定，P1可以依据试验药物或同类型药物既往临床试验进行设定，必要时可以使用meta分析对既往研究结果进行汇总。

在选定好合适的P0和P1后可以使用PASS软件或在www.trialdesign.cn网站进行样本量的计算。在计算样本量时需要设定I类错误以及II类错误，通常I类错误会控制在0.05或0.1以下，Ⅱ类错误通常控制在0.2以下，即把握度控制在80%以上。

样本量计算出来的结果分为两种，一种为最佳两阶段设计（optimal），最佳两阶段设计的目的是，在试验药实际无效时，使样本量的期望值最小。这种设计通常第一阶段会使用更少的样本量，但两个阶段的总样本量会较多；另一种为极小极大设计（Minimax），极小极大设计的目的是，使两阶段总样本量的期望值最小。

这种设计通常会有更多的第一阶段的样本量，但两阶段的总样本量最少。在实际临床试验中，通常对于信心较少的试验药物可以使用最佳两阶段设计，如果实际药物无效，能够在较少的投入以及较快的时间得到药物无效的结论。反之，如果对于药物比较有信心，可以使用极小极大设计，可以节省两阶段总样本量，在更少的投入下得到药物有效的结论。

下图为设定P0为0.1，P1为0.3，I类错误为0.05，Ⅱ类错误为0.2，使用PASS Two-Stage PhaseⅡ Clinical Trials计算的结果。

  三、Simon二阶段的限制

Simon二阶段的设计确实能在控制I类错误以及Ⅱ类错误的前提下，通过两个阶段的设计在药物无效时提前终止试验，但同样Simon二阶段也具有一定的局限性。首先，Simon二阶段只适用于终点为二分类结局的研究，如果研究结局为有序终点、多分类终点或联合终点Simon二阶段将不再适用。同时，Simon二阶段只能进行一次期中分析，且无法自己选择期中分析的时间点。如果需要解决上述的问题，需要使用基于贝叶斯的Ⅱ期临床试验设计方法，如贝叶斯最优Ⅱ期（BOP2）设计。

参考文献  

[1] 言方荣,王骏,袁鹰.肿瘤临床试验贝叶斯设计方法[M].北京：人民卫生出版社，2021.

[2]Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials. 1989 Mar;10(1):1-10. doi: 10.1016/0197-2456(89)90015-9. PMID: 2702835.

[3]Phase II Clinical Trials in Oncology: Strengths and Limitations of Two-Stage Designs

[4]Optimal Two-Stage Designs for Phase II Clinical Trials