药物临床试验旨在评估新药的安全性和有效性。然而，在试验过程中，不可避免地会出现一些不良事件（Adverse Events，AEs）。AE的发生可能与试验药物有关，也可能与试验外其他因素有关。因此，对AE进行相关性评价，确定其与试验药物的关联性，是药物临床试验中的关键环节之一。这不仅关系到新药的开发进程，还直接影响到受试者的安全保障。行业内目前较为常用的相关指导原则为《药物临床试验安全评价·广东共识（2020 年版）》以及2023年9月CDE发布的《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（征求意见稿）》。
2024年6月，CDE发布了《药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）》，本文就新发布的技术指导原则，结合既往指导原则及医学监查实践案例，对不良事件相关性评价要点进行了梳理与讨论，并将本指导原则与广东共识进行了对比（见附录）。
一、AE定义及相关概念
AE是指受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件，可以表现为症状体征、疾病或实验室检查异常，但不一定与试验药品有因果关系[1]。根据严重程度，引申出严重不良事件的概念。
严重不良事件（Serious Adverse Events，SAEs）指受试者接受试验用药品后出现死亡、危及生命、永久或者严重的残疾或者功能丧失、受试者需要住院治疗或者延长住院时间，以及先天性异常或者出生缺陷等不良医学事件[1, 4]。
不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）则指，药物临床试验中，由试验药物引起的对人体有害或非期望的反应[2]。不良反应在2020版GCP被定义为：“临床试验中发生的任何与试验用药品可能有关的对人体有害或者非期望的反应”。
试验用药品与不良事件之间的因果关系至少有一个合理的可能性，即不能排除相关性[4]。因此，药物不良反应是由不良事件经综合判定与试验药物相关而产生的。
图1. 不良事件与不良反应
二、AE相关性评价的重要性
AE相关性评价的目的是确定AE与试验药物之间的因果关系。准确的相关性评价不仅能帮助研究者了解试验药物的安全性特征，还能为后续的药物使用提供安全警示，保障受试者的安全。此外，在新药申报和上市后监测中，AE相关性评价的结果也将作为药物安全评价的重要参考依据。
三、相关性评价的考虑因素
AE相关性评价通常依据国际公认的标准进行，例如世界卫生组织（WHO）和国际协调委员会（ICH）制定的指导原则[3]，以及我国药审中心发布的药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）。基于新发布的指导原则，相关性评价的考虑因素分为以下六点：
图2. 相关性评估的考虑因素
1. 试验药物
根据“用药时间与AE发生时间”、“不同剂量与AE或AE加重”，从医学角度分析是否存在合理逻辑关系，评估判定是否存在“剂量-暴露-效应”关系。
AE的出现是否与药代动力学特征（吸收、分布、代谢、排泄等）相符，同时要注意“迟发型AE”的评价。根据试验药物的药理作用机制、药效学特征，判断是否存在关联。
非临床研究结果（安全药理学、毒理学）同样对药物与AE相关性的判断有着提示作用。
前期已有的相关临床研究的安全性结果对相关性亦存在重要提示。
2. 疾病因素
在了解现病史、既往病史及伴随疾病的基础上，判断AE是否为原有/特定疾病的临床表现或进展。鉴于老年患者合并症通常较多，对此人群的AE相关性评价要特别注意。
3. 合并用药或其他治疗
了解近期（不限于AE发生时）是否存在合并用药，以及合并用药的种类、给药剂量、起止时间以及与试验药物的相互作用，了解近期（不限于AE发生时）是否接受了如手术、放疗、特殊饮食等其他治疗或疾病预防措施，如接种疫苗，以及起止时间，在此基础上判定上述情况是否与AE发生相关。
4. 受试者个人特征及相关情况
详细了解受试者的个人特征及相关情况，有助于更准确地进行AE的相关性判定。个人特征包括：年龄、性别、身高、体重、地域/国家、种族/民族；职业特点、工作环境、家庭及生活环境、精神/心理状态；个人生活习惯；药物食物过敏史；疫苗接种及既往AE发生情况；家族史等（有无传染病史、遗传病史等）。
5. 去激发、再激发
去激发，是指“临床给药过程中停药”。停药后，AE自然消失或减轻的现象称为去激发阳性；反之，则为去激发阴性。若AE是在停药并给予针对性治疗后缓解，去激发结果应被视为未知。这提示了，对于存在混杂因素的去激发结果，要慎重判断。
再激发，是指“在先前停药后，再次给药”。受试者在再次给药后，已经消失或减轻的AE再次出现或加重的情况，称为“再激发阳性”。药物临床试验中，再激发的实行应非常谨慎，须在确保受试者安全以及符合伦理学的前提下进行。与征求意见稿不同，此次新发布的指导原则（试行）在“再激发阳性”的定义中，增加了“加重”表述。此修订对于如“每日给药”的给药模式下，AE相关性的判定，提供了基本遵循。指导原则强调，再激发阳性提示AE发生和试验用药品之间相关的可能性非常大。
一些情况下，如，单剂给药治疗时、不可逆的AE或出现停药后发生的AE时，不适用于“去激发、再激发”。
6. 特殊不良反应
通常与药物常规的药理作用无关，呈现非剂量依赖，人群中较为少见发生率低，但其严重程度较高难以预测，同时已知与药物暴露密切相关。这样的特殊不良反应，即使为单发出现，也足以提示药物相关性。与征求意见稿不同，指导原则（试行）强调了特殊不良反应与“常规药理作用无关，呈非剂量依赖，严重程度较高”的特点。
图3. 特殊不良反应
（左：史蒂文斯-约翰逊综合征，与卡马西平、别嘌醇等药物密切相关；右：中毒性表皮坏死松解症，与磺胺类、巴比妥类、非类固醇抗炎药、苯妥英纳、别嘌呤醇和青霉素等药物密切相关）
四、相关性评价的基本原则
对于AE与试验药物的相关性评价，一般应遵循以下基本原则：
图4. 相关性评价的基本原则
1.时序性
指试验药物与AE出现应存在合理的时间关系，并符合药物代谢的时间规律。时序性原则在相关性判定中为首要条件。
2.合理性
指临床试验中观察到的AE符合试验药物已知的药理作用机制，在医学上存在导致AE的可能性。
3.剂量-暴露-效应关系
反映的是药物剂量与暴露量及AE之间的相关性，即暴露水平越高、时长越长，AE发生的概率越大或程度越严重。
4.实验/试验证据支持
实验/试验证据是基于实验室、临床或流行病学研究，能够在受控条件下复制、消除、防止药物相关AE的发生。如“去激发、再激发”阳性等。
5.可重复性
指同一因素下可观察到同样事情发生。如同一受试者初次和再次暴露于同一种试验药物后发生的AE一致；不同受试者暴露于同一种试验药物后，AE类型、发生情况相似。
6.类比
指两种相似的因素可引起相似的结果。化学结构相似或作用机制相似的药物可能具有类似的AE。类比对于判断AE与试验药物的相关性具有参考意义，但并不是相关性评价的有力证据。
7.一致性
指AE与试验药物之间的相关性，应与现有的理论、知识等相适应，不应与医学、生物学的一般事实存在冲突。
8.特异性
指临床试验中观察到的AE没有其他可能的原因和解释，则试验药物与AE相关的可能性比较大。因此，在相关性判定过程中要充分考虑是否存在可替代的解释。
五、相关性评价要点
了解了药物临床试验AE相关性判定的考虑因素与基本原则，我们从中提炼出五个评价要点，分别为：
图5. 药物临床试验AE相关性评价要点
有无合理的时间关系
是否符合试验药物已知的作用机制、特性及已知的AE
去激发结果
再激发结果
受试者疾病进展（包括伴随疾病）、合并用药及其他治疗措施或干扰因素的影响
案例分析
以下是一个AE相关性评价的案例分析：
在一项评估某新型降压药的III期临床试验中，一名受试者出现了严重的肝功能损伤。该受试者在试验开始前并无肝脏疾病史，且在试验期间未使用其他可能引起肝损伤的药物。从相关性评价的五个要点来分析：
1. 时序性：肝功能损伤发生在受试者使用试验药物后的第8周。
2. 已知作用机制及AE：查阅相关文献，发现该类药物在动物实验中也曾引发肝功能损伤。
3. 去激发结果：在停止试验药物后，该受试者的肝功能逐渐恢复正常。
4. 再激发结果：再次使用该药物后，改受试者肝功能再次出现异常（肝酶、胆红素升高）。
5. 疾病、合并用药、其他干扰措施的影响：受试者研究开始前无肝脏疾病史，亦无相关合并用药，同时排除了其他可能导致肝功能损伤的因素，如病毒感染、酒精滥用等。
基于以上评价，研究者认为该受试者的肝功能损伤与试验药物有较强的相关性。
六、评价分类方法与判定依据
指导原则建议采用“五分法”或“二分法”对药物临床试验AE相关性进行分类。判定结果分类及判定依据可参考图6。
图6. 药物临床试验AE相关性评价分类方法与判定依据（五分法、两分法）
为了更加便于工作，指导原则中亦列出简表，可参考图7。
图7. AE相关性判定简表
七、挑战与展望
尽管现有的AE相关性评价方法已较为成熟，但在实际操作中仍面临一些挑战。例如，受试者的个体差异、合并用药和基础疾病等因素都可能影响AE的判断。此外，对于一些罕见或迟发性AE，其相关性评价更为复杂。
未来，随着大数据和人工智能技术的发展，AE相关性评价有望更加精准和高效。例如，通过数据挖掘技术，可以从大量临床数据中识别出潜在的AE信号；利用机器学习算法，可以构建更为复杂的因果关系模型，提高相关性评价的准确性。
结语
AE相关性评价是药物临床试验中的重要组成部分，对新药的安全性评估和上市后的药物监测具有重要意义。通过科学、系统的评价方法，可以准确判断AE与试验药物的关联性，保障受试者的安全，为新药研发提供有力支持。未来，随着技术的进步，AE相关性评价将进一步完善，为药物安全性研究提供更为坚实的基础。
附：药物临床不良事件相关性评价技术指导原则与药物临床试验安全评价广东共识（2020版）不良事件因果关系判断对比
参考文献
1.药物临床试验 安全性评价·广东共识（2020年版）
2.药物临床试验不良事件相关性评价技术指导原则（试行）
3.ICH Guideline. E2A: Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting.
4.药物临床试验质量管理规范（2020年版）
