非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一。非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征，即我们常说的物质平衡研究。
药物安全性的非临床研究通常由标准的动物毒理学试验组成，通常将非临床试验中获得的血浆药物浓度和系统暴露量与人体的系统暴露量进行比较，对非临床试验结果提示的潜在风险进行评估，并指导临床试验中的风险控制。然而，不同动物种属的代谢特征在质和量上均可能存在差异，而且还存在临床相关的代谢产物在非临床安全性试验中未被确定或未被充分评价的情况。
在药物开发过程中应尽早确认非临床安全评价中所用动物种属和人体间的药物代谢差异。如在获得人体药代数据后，通过比较药代信息决定是否需要尽早开展代谢产物的安全性评价。在药物开发晚期发现高比例药物代谢产物（Disproportionate drug metabolite）时可能会导致药物开发或上市延迟。
在临床前和临床早期阶段，特别是毒性剂量和有效治疗剂量范围确定的情况下运用放射性标记化合物，可通过收集动物和人体粪、尿以及胆汁以研究药物的物质平衡。小分子化学药物ADME研究中常用的低能量放射性同位素为碳-14（14C）和氚（3H）。14C标记最为常用，其生物界背景低，生物学几乎无同位素效应而影响代谢，极少发生同位素交换，灵敏度较3H高而容易定量。
一、研究人群及例数
研究人群通常选择健康成年受试者。若出于安全性考虑，无法纳入健康受试者，或由于目标适应症患者的疾病状况导致其清除机制与健康受试者相比存在较大差异，可选择目标适应症人群作为受试者。
受试者例数一般应包括至少6名按照试验方案完成研究的可评估受试者。若试验过程中因任何原因，受试者未能完成方案要求的药物服药或样本采集，导致数据不可完全评估，则需要进行受试者替补，直至获得6例完整可评估受试者的数据。
二、研究药物管理
首先是药物量计算及分装计划，物质平衡项目试验药物需要进行同位素标记，药物标记周期一般3-4个月，费用也比较高。口服药标记后药物通常为固体，如最终受试者服用剂型为口服混悬液，需进行二次配制，同位素试验药物配制为保证同位素放射量准确性，配制时一般根据放射性固体分装情况，一次性使用一瓶分装固体进行配制，且配制为混悬液后稳定性一般较短（几小时-几十天不等）。
所以提前了解研究中心同位素研究病房床位，可同时入组的受试者例数，达成6例受试者入组完成的筛选计划周期，以及根据入组计划周期，提前制定试验药物标记时的分装及后续配制计划尤为重要。
其次是试验药物配制及邮寄至研究中心安排，放射性药物配制一般在有放射性资质第三方进行配制，而非研究中心配制。前边提到放射性药物配制后稳定性较短，根据药物特性，配制后保存温度条件也不尽相同，一般配制后试验药物提前一天运输至研究中心保存，若为口服混悬制剂，也要考虑受试者服用接受度，包括温度、口感等因素。
因此，受试者筛选入组时间安排要特别详尽细化，要与药物配制单位、研究中心密切沟通，协调药物申请运输安排；另要特别注意，要跟进药物配制单位，提前考察验证药物配制后长稳定性，以及室温稳定性，保证药物配制后稳定性与受试者整体入组时间计划匹配，同时也要考虑个例受试者服药时温度接受程度，尽量减少受试者服用后呕吐、腹泻等情况的发生。
三、物流运输公司的选择
物质平衡项目研究药物及受试者服用后产生的血样、尿液、粪便等生物样本，均具有放射性，所以物流公司应选择有放射性危险品运输资质的物流公司进行运输。
需要注意的是，具有放射性危险品运输资质的物流公司，一般无温控箱等设备，临床试验开展需要寄送的有温控要求的试验药物、生物样本等，寄送前，需额外租赁干冰温控转运箱，物流运输预约时，同时联系物流公司及冷链转运箱提供预约。
四、物质平衡项目同位素放射性对人体的危害
首先简单介绍几个辐射单位：居里是放射性活度的原用单位，符号Ci；放射性活度国际单位为贝克勒尔，简称贝克（Bq）；1Ci=3.7×1010Bq；剂量当量是指在要研究的组织中某点处的吸收剂量、品质因素和其它一切修正因数的乘积。剂量当量单位为希(Sv)。
我们每时每刻都在接受着来自大自然的电离辐射，也就是本底辐射。例如，吃一根香蕉会收到约0.1μSv的辐射，单部位CT平扫的辐射剂量约为7mSv。人体14C物质平衡研究中使用的放射性活度总量很低，如100μCi，吸收剂量一般小于1mSv。虽然放射性辐射可能对人体造成损伤，但微小剂量所造成的损伤可以通过自身的代谢进行修复，一般低于100mSv/年的辐射对人群癌症发生率不会产生影响。
我国对健康人群设定的年平均电离辐射剂量限制为1mSv，医务工作者的剂量限制为20mSv，即使加上本底辐射值，均远低于100mSv这个水平。受试者参加试验结束时，放射性辐射线已经达到安全水平，不会影响个人及家人生活。
14C产生的β射线在空气中的射程约为20cm，且14C产生的β射线能量低、穿透力弱，一张普通的白纸甚至人体完好的皮肤都可以有效阻挡。试验人员不需要穿铅衣，低能量的β射线与铅衣中高原子有序数的物质的部分能变为X射线，X射线穿透力强，危害反而变大。试验团队工作人员要减少同位素病房人员聚集，穿戴工作服、帽、手套等即可有效防护，出入同位素研究病房时，也要使用表面污染仪进行辐射监测，做好自身及外界的环境的保护。
参考文献
[1]2012年5月15日颁布的《药物代谢产物安全性试验技术指导原则 》[2]2014年5月13日颁布的《药物非临床药代动力学研究技术指导原则》
[3]2024年1月16日颁布的《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则》
[4]FDA, Clinical Pharmacology Considerations for Human Radiolabeled Mass Balance Studies Guidance for Industry.2022.
[5]ICH M10 Guideline：Bioanalytical Method Validation and Study Sample Analysis.2022.
