自国务院2015年8月发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》和2017年10月发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》以来，我国政府陆续出台一系列利好政策，以加快药品上市审评审批，促进了药品创新和仿制药发展。因此，自2015年以来，我国临床试验迅速发展。进入21世纪，在世界信息化快速发展、人口老龄化加剧、医学诊断能力显著提升等多因素共同作用下，眼部疾病发生率大幅提高，国内制药企业纷纷看中眼科领域“小产品、大市场”的市场潜力，布局眼科领域，研发眼科药物。
然而，由于我国眼科临床试验研究起步较晚，加上眼科医学知识的专业性和复杂性，许多研究方案中缺乏细化的眼科检查评估内容。眼科I期临床试验多纳入健康人进行试验，主要目的为眼局部和全身的安全耐受性评价，涉及的眼科检查主要为：视功能、眼压、裂隙灯生物显微镜检查、泪液分泌试验、泪膜破裂时间（break-up time，BUT）、眼表染色。
本文基于曾参与的几项眼科临床试验研究，结合眼科医学，查阅相关文献以及参阅ClinicalTrial.gov公开的相关眼科临床试验，分享几点笔者在眼科I期临床试验中常见眼科检查的几点思考。
一、视功能检查
视功能检查包括视觉心理物理学检查（如视力、视野、色觉、暗适应、立体视觉及对比敏感度）及视觉电生理检查两大类。视力检查几乎是眼科临床试验研究中必做的检查，最常采用的是最佳矫正视力（BCVA），主要通过ETDRS视力表或者Snellen视力表检查。与临床试验采用的视力表不同，我国临床上一般用温州医学院繆天荣教授创制的对数视力表，这是临床试验中需要注意的问题。
ETDRS视力表以字母计数表示视力检查结果，也可转换成小数表示法，即我们常说的视力“0.6”“0.8”“1.0”等。Snellen视力表是以分数表示，例如20/20, 20/40，20/400等。
ETDRS视力表（来源网络，侵权即删）
虽然Snellen 视力表100多年来一直是临床评估视力的有效工具，但早期糖尿病视网膜病变治疗研究（early treatment diabetic retinopathy study chart，ETDRS）视力表提供了临床试验中更标准化的视力测量和可用作统计分析目的连续型变量的“计算视力评分”，美国国立眼科研究所（National Eye Institute，NEI）建议使用ETDRS表标准测量的视力评分结果作为临床试验的主要观察指标和主要终点。
因此，建议在以BCVA为主要终点的眼科临床试验中采用ETDRS表。在查阅的I期眼科临床试验中，我们可以看到一些方案中视力要求标准采用ETDRS视力表字母计数或小数表示，也有方案采用Snellen视力表分数表示，但鲜有方案中写明采用哪种视力表，建议临床试验方案中明确采用哪种视力表。
当然，ETDRS视力表检查结果与Snellen视力表检查结果及我国对数视力表结果可以互相换算，换算关系如下表。
各种视力记录方式的对照关系
二、眼压测量
眼压测量有接触式眼压测量和非接触式眼压测量。眼压测量工具种类繁多，不同眼压计的适用条件、测量值影响因素也不同，在面对医疗条件限制、患者病理生理不同状态下，临床医师对眼压计的选择策略也不尽相同。Glodmann压平眼压计（Glodmann applanation tonometer, GAT）利用测压头压平角膜来进行间接的眼内压测量，是国际上用来测量眼压的“金标准”眼压计。
其他眼压计包括动态轮廓眼压计、非接触式眼压计（Non-contact tonometer，NCT）、Icare回弹式眼压计、眼反应分析仪、Diaton眼压计、Accu-pen眼压计以及Tono笔式眼压计等。其中NCT因具有使用便捷、防止交叉感染、患者体验感良好等优点，在眼科临床中广泛应用。考虑到GAT操作步骤复杂、需要直接接触角膜等因素使患者接受度低，在眼科I期健康人临床试验中建议采用NCT进行眼压测量。另外，为了保证检查的统一性，方案需要明确眼压测量的方式或设备。
三、裂隙灯生物显微镜检查
裂隙灯生物显微镜是集光源照射与观察系统一体的眼科常用检查仪器，可以在近距离以不同放大倍率检查眼睛各结构（包括眼睑、泪小点、角结膜、前房、虹膜、瞳孔、晶状体），结合各种辅助器具和观察技术，可以检查泪膜、前房角、玻璃体、视网膜等。
裂隙灯生物显微镜检查（来源网络，侵权即删）
在眼科临床试验中需要写清楚需要通过裂隙灯生物显微镜检查观察眼睛哪些结构，以便于设计CRF收集资料。一些眼部结构的观察需要使用辅助器具，如观察前房角需要使用房角镜或三面镜，观察眼底需要使用前置镜或三面镜，因此在眼科临床试验中需要单独列出这些结构的检查如裂隙灯生物显微镜眼底检查。
另外，需要注意的是观察眼底需要散瞳，而有些眼科检查需要避免散瞳，如瞳孔直径测量，视力检查等，所以为了避免影响其他眼科检查，散瞳前需要完成这些检查，在方案中需要明确。
四、泪液分泌试验与泪膜破裂时间
泪液分泌试验根据检测方法不同分为SchirmerⅠ和SchirmerⅡ试验。
SchirmerⅠ试验：使用Schirmer试纸（5mm×35mm），头端内折置入下眼睑外中1/3交界处的结膜囊，测量5 min内泪液浸湿试纸的长度。SchirmerⅠ试验是无麻醉测试，反映主泪腺的分泌功能（生理分泌），正常＞10mm/5min；SchirmerⅡ试验是表面麻醉后测试，反映的是副泪腺分泌功能（基础分泌），正常＞5mm/5min。
泪液分泌试验图示（来源网络，侵权即删）
泪膜破裂时间根据检测方法不同分为荧光素染色泪膜破裂时间（fluorescein breakup time，FBUT）和非接触式泪膜破裂时间（noninvasive breakup time，NIBUT）。FBUT是目前临床最常使用的方法，须在常温、湿度适宜、避光室内环境下进行。
标准检查方法：灭菌滴管吸取1%荧光素钠溶液（2μl）滴于结膜囊，或使用抗生素滴眼液湿润但无多余残留药液的荧光素试纸接触下眼睑睑缘，患者瞬目3～4次使荧光素涂布于眼表，双眼平视前方，测量者在裂隙灯显微镜的钴蓝光下用宽裂隙光带观察从最后一次瞬目后睁眼至角膜出现第一个黑斑即干燥斑的时间为泪膜破裂时间，测量3次取平均值，正常值为10~45 秒，<10秒为泪膜不稳定。
NIBUT基于Placido环投射原理，结合自动分析软件，检测泪膜随时间破裂的位点和时间。NIBUT的重复性及与传统FBUT测量值的一致性一直存在争议，但因其操作对眼表扰动小，在临床实践和研究中变得越来越流行。
在滴眼液药物I期临床试验中主要通过该检查筛选泪液分泌集泪膜破裂时间正常或异常但达不到干眼诊断标准的受试者，从而避免纳入干眼受试者在试验过程中出现各种眼部不适影响研究药物的安全性评估。
2020年中国干眼专家共识指出FBUT≤5s或NIBUT<10s或SchirmerⅠ试验（无麻醉）≤5 mm/5 min，可诊断干眼；FBUT>5s且≤10s或NIBUT为10～12s，SchirmerⅠ试验（无麻醉）>5 mm/5 min且≤10 mm/5 min，则须采用荧光素钠染色法检查角结膜，染色阳性（≥5 个点）可诊断干眼。在滴眼液药物I期临床试验中泪液分泌试验与泪膜破裂时间的设置建议参考上述标准。
五、眼表染色
在临床上，眼表染色常用于评估眼表的损伤程度和进展。常用的染料是荧光素钠（sodium fluorescein）及丽丝胺绿（lissamine green）。其中，荧光素钠是最常见的国际公用的评估角膜损伤的方法。最好在染色后1~3 min进行观察，角膜染色点>5个视为结果阳性。丽丝胺绿染色可评估结膜和睑缘损伤，染色后1~4 min进行观察，通过红色滤光片可看得更加清晰，结膜染色点>9个视为结果阳性。尽管眼表染色普遍使用，但对于角膜和结膜染色还没有普遍接受的"金标准"分级量表。
在我国荧光素钠染色评分方法常采用12分法，即：将角膜分为4分象限（上、下、鼻、颞侧），每个象限为0 ~ 3分，无染色为0分，1 ~ 30个点状着色为1分，> 30个点状着色但染色未融合为2分，3分为出现角膜点状着色融合、丝状物及溃疡等。国际上较常用的方法有Van Bijsterveld、NEI和Oxford评分表，这些量表在临床试验中使用涉及版权问题，需要引起注意。
参考文献
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