新药研发是一个漫长、复杂而又充满风险和挑战的过程，临床研究作为新药研发中不可或缺的环节，在评估新药的疗效和安全性方面起着至关重要的作用。新药临床试验一般分为I、II、III、IV期，其中Ⅰ期临床试验主要目的是对药物在人体的安全耐受性、药代动力学等进行初步研究，为后期研究给药方案的设计提供数据支持。

因为是早期临床试验，不确定因素较多，申办者和研究者通常都会非常谨慎。作为代表申办者执行临床试验的合同研究组织（CRO），我们如何运用专业的管理技术和能力履行好CRO的职责，为试验顺利实施保驾护航，助力试验药物早日进入下一阶段研究尤为关键。一直以来，肿瘤领域都是新药研发的热点。

今天，小编就以肿瘤I期临床试验为例，跟大家一起复习一下I期试验的管理要点。

  01、研究中心选择

研究中心包括组长单位和分中心，选择合适的研究中心，尤其是流程更顺畅、更有经验和影响力、合作度更高的组长单位和Leading PI，在一定程度上可以帮助我们加快试验进度、保障试验质量。

对于组长单位的选择，我们通常会考虑Leading PI的影响力和对临床试验的重视程度、研究者既往类似适应症/靶点的项目经验和表现、研究中心的SSU流程长短、I期病房（如适用）床位数和设施是否满足项目需要、研究中心患者量是否充足等。

在此基础上，PM还会基于CRO与研究中心既往合作的基础，包括既往项目的进度、质量等情况综合评估，择优为项目推荐组长单位。在分中心的选择上，通常PM会从分中心与组长单位的合作情况、病源量、临床试验经验、SSU流程及既往项目执行情况等角度综合评估后，拟定候选分中心清单。通常CRO PM会先与申办者共同商定组长单位筛选策略，首先安排对组长单位的拜访和筛选，待组长单位确定后，再结合申办者和组长单位的共同意见安排分中心筛选工作。

在拟定候选中心清单的过程中有一个小技巧，建议大家提前通过CDE临床试验登记平台等渠道查询一下同类产品登记信息，可以看到类似试验的中心选择情况和大致的执行周期，对我们拟定候选中心名单有一定帮助。在充分利用公共资源的基础上，建议大家也要充分利用公司内部积累的经验数据。凯莱英临床（凯诺）已经建立了一个涵盖500+中心情况的研究中心数据库，帮助PM们可以更为快速、精准的遴选出适合项目的中心。

  02、SSU进度管理

在SSU阶段，大部分分中心都会要求在立项/伦理文件中包含组长单位伦理批件，在这种情况下组长单位伦理批件就成为了SSU的重要限速带。为了加速SSU进程，以下四个建议可供参考。

1)对于肿瘤I期临床试验，建议在IND申请阶段即选择好计划合作的组长单位。这样一方面可以尽早引入研究者参与方案设计讨论，另一方面如研究中心允许，可以在IND阶段提前推动组长单位立项和伦理工作，帮助我们在获得IND默许后快速获得组长单位伦理批件。

2)多中心研究建议提前查询研究中心是否适用区域医学伦理审查互认机制。适用的情况下，在组长单位伦理获批后，分中心将不再审查方案，仅对本机构研究者资格和能力、人员配备、设备条件和知情同意书等内容审查，可以加快分中心的SSU进程。

3)对于多中心研究，建议提前了解是否有分中心立项时不要求提供组长单位伦理批件。对于这类中心可以不等组长伦理批件，提前推动。

4)PM需严格审核立项、伦理资料，确保资料一次性满足机构和伦理委员会接收要求，避免因文件质量问题影响SSU进程。

 03、入组进度管理

肿瘤I期临床试验通常分为剂量递增（Ia期）和剂量扩展（Ib期）研究，受试者通常为标准治疗失败、不耐受或不适合标准治疗的晚期末线患者。Ia期研究主要目的通常是评价药物的安全性及耐受性，探索药物最大耐受剂量（MTD），Ib期研究主要进行初步的疗效分析，找到II期推荐剂量（RP2D）。

以Ia期最常见的3+3设计为例，入组进度会受到受试者筛选速度、每例受试者的筛选结果和给药时间等多种因素影响。如何快速找到适合的患者，科学安排知情、筛选和给药过程，降低筛选失败对整体入组速度的影响对于入组进度管理尤为重要，以下几点入组促进措施可供参考。

1）PM应与医学经理配合勾勒出适合各阶段入/排标准的简易入组人群画像，这样可以帮助研究中心人员快速锁定目标患者。

2）项目团队加强对研究者的拜访，包括授权科室、非授权科室等，以简易入组人群画像与研究者沟通，便于研究者记忆，加深研究者对项目的印象。

3）对于剂量递增阶段研究，需充分利用上一剂量组受试者DLT观察期进行受试者储备，以便加快下一剂量组受试者的纳入。

4）可通过建立研究者群、定期分享阶段性的研究数据，让研究者及时了解到项目的入组进展及关键数据，提升研究者对项目的兴趣度和重视程度。

5）对于个别将基因检测结果纳入纳/排标准的研究，如研究中心无法自行完成基因检测，或多中心研究中为了保证检测方法的一致性，建议考虑使用中心实验室，制定统一的样本管理手册。PM可根据检测时限制定筛选期检查的标准化流程，缩短筛选期用时。

  04、安全性事件管理

肿瘤I期试验的爬坡设计有多种，如基于规则的方法（传统的3+3，i3+3）、基于模型的方法（BLRM、CRM）、模型辅助的方法（mTPI/mTPI2、贝叶斯设计（BOIN））等。在以上诸多设计中，传统3+3设计仍为最普遍被使用的方法，其递增原则比较简单，除加速滴定组外，每个剂量组会先入组3例受试者，若3例中有1例发生DLT，则本剂量组增补3例。如果增补的3例中仍有1例或以上发生DLT，则终止剂量递增。若本剂量组3例中有2例及以上发生DLT，则终止剂量递增，确定MTD。

相对于其他灵活的爬坡设计，传统3+3设计每个剂量组的人数固定为3例或6例，且每个剂量组只有一次机会被检验，DLT人数比例一旦≥1/3，就要终止该剂量组的递增，这就对安全性事件的管理提出了更高的要求。可以说，AE的管理和DLT的判断关系着肿瘤I期剂量递增研究是否能按照预期推进。

为了保证对试验中某项或某类不良事件（AE）是否为DLT、是否可以进入下一剂量组、是否要探索中间/更高剂量、是否要终止剂量递增研究、可否确定MTD/RP2D等的判断符合科学和伦理性，项目层面一般会设置安全监查委员会议（SMC），由SMC做出最终决策。

落到研究中心层面，目前最新版AE分级标准为CTCAE V5.0，建议在研究中心启动时，PM/CRA即对研究者进行培训。培训应尽量细化，落实执行细则，以不良事件名称的记录为例，应告知研究者尽可能使用诊断作为不良事件名称，如果无法明确诊断，才可以以症状、体征、检查异常等作为AE名称。在提供给研究中心的电子病例报告表（eCRF）填写指南中也应包含安全性事件明确、细致的录入规则，例如当连续的AE严重程度发生变化时，应明确是记录为一条新的AE还是仅记录CTCAE等级最高的AE。

除了需持续跟进AE的管理外，PM需做好可疑且非预期的严重不良反应（SUSAR）、妊娠事件的管理，确保按照方案或安全性事件管理计划要求按时递交研究者、临床试验机构管理办公室和伦理委员会。

  05、质量管理

质量管理贯穿于整个研究的始终。

首家研究中心启动前，PM应组织制定涵盖项目执行全流程的SOP指导文件及表单，并组织团队培训，确保所有参研中心执行标准统一。肿瘤I期临床研究一般都会设计PK采血。《生物样本管理手册》定稿前，PM应与检测单位确认是否已确定检测方法，并安排落实《生物样本管理手册》在研究中心的可执行性。

项目执行过程中，PM应在《监查计划》中明确监查执行要点和注意事项，并指导和监督CRA执行。针对肿瘤I期临床研究监查需要重点核查以下方面。

1）既往抗肿瘤病史的梳理，以确定是否符合方案规定的入组标准。

2）生物样本管理：关注密采时间是否符合方案要求、生物样本的处理/存储/寄出是否参照《生物样本管理手册》执行、样本数量是否正确等。

3）肿瘤评估管理：肿评日期是否符合方案要求、肿瘤评估影像学检查方法前后的一致性、肿评结果计算的正确性等。

除了监督和指导CRA监查外，对于组长单位、入组病例数较多或AE事件较多的中心，项目组应执行有计划的协同监查（Co-Monitoring），实地考察中心层面项目执行情况，并基于监查和协同监查中的发现，发现共性问题，评估潜在风险，做好风险管控措施。对于项目中总结的lessons learned，可在去隐私的情况下进行总结和内部共享，做好团队培训。

  小结  

早期临床试验不确定因素较多，需要更为专业的团队和更加精细的组织管理能力。作为凯莱英医药集团旗下临床试验合同研究组织（CRO），凯莱英临床（凯诺）既往已承接了超过850项临床试验，其中包含300+项肿瘤领域临床试验。我们将继续以专业为基石，秉承专注的工匠精神和以客户为中心的服务理念，与申办者和所有项目相关方共同为临床试验顺利实施不懈奋斗，助力试验药物加速开发，早日惠及广大患者。

 参考文献  

1.https://zhuanlan.zhihu.com/p/649470247

2.https://mp.weixin.qq.com/s/BVHwsuzVzOHvISuJSld1cg

3.https://www.union-laboratory.com/Cn/Index/pageView/catid/13/id/98.html