芥子微小者，须弥巨大者，巨细可以相容，两者在哲学或佛学理论体系中是微观和宏观的统一；小到夸克10-20，大到星系1020，均互相共生，一脉相承。生物体的进化如同从粒子到宇宙都在重演的历史，人体、细胞和肿瘤均体现微观和宏观上的阴阳互根互制，矛盾而统一。
基于宏观视角：肿瘤本质上是一种多细胞动物体内的克隆性返祖现象，因为生命走向多细胞化以后，面临着一个矛盾：如此庞大的细胞群落，分化和协调最基本的单细胞代谢时，却需要解决（清除）不利于自身的外来物质侵入多细胞体内的问题。这种迫切的需要给系统施加巨大的管理压力，促进免疫系统进化——复杂而精准。
基于微观视角：癌症更像是一种先天的DNA自身内在的制衡机制：原癌基因和抑癌基因制衡关系在内部遗传水平和外界刺激共同作用下的阴阳失衡。免疫反应更像是远古单细胞间群体斗殴或战争的消化行为，而肿瘤微环境（TME）犹如弥漫着硝烟的战场和复杂的形势。人体看似复杂精妙，其实基本的构成不外乎代谢与免疫。
代谢的本质是同化，纳为己用，免疫的本质是清除异己，因此安内攘外互相协作，才能回归到阴阳互补的本质。阴阳太极寓示着肿瘤与微环境是相互影响，相生相佐。
抗癌免疫的三大原理包括：免疫系统的精准调节、局部微环境的免疫抑制作为癌细胞群起源的必要条件、T细胞被视作抗癌免疫反应的主力军。这些原理共同构成了肿瘤与微环境的阴阳互补动态平衡的特征。
1 、太极生二仪——免疫系统的精准调节
人由单细胞进化为一个系统遵守了“太极生二仪”的原则，进化出相互制衡的一套分子细胞调节机制：如强化免疫的细胞和抑制免疫的细胞、正反馈和负反馈、共刺激和共抑制通路。免疫太强，自身免疫反应甚至毁了个体；免疫太弱不足以消除感染和衰老物质以及癌变细胞。免疫就是处在这样一个动态平衡之中，表现为生命的千姿百态（生老病死）。免疫系统仍在强大的生存压力下进化，它可以完成精确调节，但注定也会失败，因为人类不过是地球生态圈的一部分。
如图A，致癌突变和肿瘤微环境之间的平衡驱动肿瘤的发生和发展。无论是外部损伤(图A左)还是突变(图A右)的独立因素都不足以引发恶性肿瘤。癌症是由驱动上皮细胞重编程的外部因素与基因致癌突变相结合的结果。
图A
2、肿瘤金钟罩——局部微环境的免疫抑制是癌细胞群起源的必要条件
免疫局部“正常化”，其实是指纠正这个局部TME的免疫抑制使其达到正常化。
如图B，针对微环境的抑制因素，因势利导，解除抑制，才能将治疗副反应局限化和最小化，最大限度地发挥免疫系统固有的正常机能，避免过度反应，摧毁其它非癌变细胞。
图B
局部TME的免疫抑制机制也往往是抗癌免疫疗法的耐药机制。这个TME的动态值得不断探索，目前人类已经在基因组分子层面，细胞克隆进化层面以及转移前微环境和宿主体质层面来解读这个局部化问题。
如图C，肿瘤血管局部正常化也是一个局部化问题的解决策略。在肿瘤血管生成期间，由于基因遗传因素和表观遗传因素，这种平衡倾向于生成新血管。然而，由此产生的血管具有高度异常的结构和功能。
图C
我们通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号进行抗血管生成治疗，将修剪一些异常的血管并改造剩余的血管，恢复正常的脉管系统。这将减少肿瘤缺氧和间质流体压力，从而增强抗肿瘤疗效。
如果抗血管生成太强或剂量过高时，天平会向另一个方向倾斜并导致过度修剪血管。这可能导致坏死或延迟肿瘤生长，然而缺氧的增加又会减弱抗癌疗效甚至增加转移。
3 、抗癌主力军——T细胞可被视为抗癌免疫反应的发起者和领导者，也是主力军
精确调节不同发育成熟阶段的T细胞的功能是抗癌免疫疗法设计需要考虑的重要原则。在对来源于自身组织、细胞或细胞碎片的清除（免疫）反应中，主要机制是体液免疫，而抗癌免疫的主要机制是细胞免疫。我们需要对T细胞亚群间的免疫协作和细胞毒性T淋巴细胞（CTL）发育分化做更为深入的了解。
例如：CTLA-4表达于活化的CD4+/CD8+T细胞，在致敏启动阶段发挥效应，目的在于避免过度应答。PD-1分子不仅表达于外周组织中的活化免疫细胞，如T细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞和巨噬细胞等，还表达于血管内皮细胞和上皮细胞。PD-1在免疫效应执行阶段表达，目的在于避免剧烈杀伤。所以在治疗恶性黑色素瘤时，二者效应和毒性均不同：相比抗PD-1抗体，抗CTLA-4抗体的有效率稍逊，免疫相关不良事件（irAE）却更高。
经过抗PD-1/PD-L1的免疫治疗，原先免疫抑制的安静的TME渐渐出现活跃的免疫反应。这种现象就类似免疫系统的抗癌链式加载反应，由于某个BUG突然死机了，然后我们找到并修正了这个BUG，所以系统又可以正常加载了。这就是免疫系统的重启，一旦启动成功，正如图D，使得T 细胞介导免疫反应的必要步骤能够顺利推进，从而维持抗肿瘤疗效。
图D
4、了解肿瘤免疫微环境分型：分而治之
2019年Galon教授提出肿瘤－免疫分型方法中采用了“免疫背景”的概念，将免疫细胞的性质类型，密度，免疫功能定向和分布相关联的四方面作为免疫变量的组合。这些免疫背景参数与患者长期存活和对治疗的响应预测相关。这是对肿瘤与免疫系统复杂的相互作用的简化“描述”处理。
图E中染色棕色显性的是CD3+ T细胞，蓝色是碱性磷酸酶的均质背景染色。如图F，热肿瘤类型Hot：炎性浸润+4分；冷肿瘤类型Cold：无炎性浸润+0分；另外Altered类型（包括排除型excluded和免疫抑制型immunosuppressed两类），Excluded：中等分数+1-3, CT-Lo(centre of tumor low), Hi-IM(high-invasive margin), 即中心低炎性浸润，边界处累积；Immunosuppressed：中等分数+1-3，即中心及边缘均较少炎性浸润。
图E
图F
Hot热肿瘤免疫治疗策略
1.T cell-targeting immuno-therapies—靶向T细胞的免疫疗法：功能失常或耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）通常表达一系列免疫抑制性受体，因此靶向免疫抑制受体Lag-3、Tim-3、TIGIT、NKG2A等阻断性抗体，靶向共刺激受体GITR、ICOS等激动性抗体，或成为联合策略的选择。
2.Micro-biome modulation—调控微生物组：适量的粪杆菌属预示着CD4+/8+T细胞外周血的高数量，预测免疫检查点抑制剂（ICI）有良好的疗效；拟杆菌目预示着调节性T细胞（Treg）/骨髓源性抑制细胞（MDSC）的高数量，提示人体微生物组影响免疫微环境及预测免疫疗效。小鼠研究提示经由免疫治疗起效的人粪菌移植后，受者PD-L1表达会上升。当然单独补充有益细菌并不能扭转微环境，只是让其环境更有利于免疫治疗在炎性肿瘤微环境中获得更显著的疗效。免疫微环境影响免疫疗效，而人体微生物组悄然影响着免疫微环境。
图G
Excluded排除型肿瘤治疗策略
此类TME的特点：肿瘤床内无T细胞浸润；肿瘤边界处T细胞累积；表观遗传调控和肿瘤微环境的重编程；异常的肿瘤血管系统和/或基质导致屏障以及缺氧。
1. T cell trafficking modulators—T细胞迁移调节因子：因为缺乏招募信号，T细胞徘徊在肿瘤边缘，无法进入中心，需要趋化因子导向如CXCL9/10/11/13，CCL2/5等；联合表观遗传学调控剂（如组蛋白去乙酰化酶HDAC抑制剂）或联合阻断β-连环蛋白信号通路。
2. Physical barrier breakers—破除物理屏障：肿瘤产生异常组织结构，血管网络和细胞外基质（ECM）蛋白的表达都发生显著变化。比如靶向肿瘤ECM使得蛋白溶解，黏附分子调控失常：ICAM1/VCAM1/MAdCAM1；血管网络正常化：抗VEGF；靶向缺氧诱导因子（HIF）：抗HIF；抗免疫抑制微环境：抗CD39/CD73及抗腺苷A2A受体等。
Immunosuppressed 免疫抑制型肿瘤治疗策略
此类TME的特点：T细胞和CTL有浸润，但较差；存在可溶性抑制介质和VEGF；存在免疫抑制细胞及T细胞免疫检查点。
1.Soluble immunosuppressed factor inhibitors—克服可溶性免疫抑制因子：如IL-10 和 TGFβ干扰树突状细胞（DC）分化，同时靶向TGFβ和PD-L1的双抗；KCa3.1激动剂降低胞内K浓度恢复CD8+T细胞功能。
2.Cellular modulators of local adaptive immunity—调控局部适应性免疫反应细胞：主要通过抑制吲哚胺-2,3-二氧化酶（IDO）通路（涉及色氨酸代谢）来减少骨髓源性抑制细胞生成；集落刺激因子1受体（CSF-1R）抑制剂能减少M2型巨噬细胞（肿瘤相关巨噬细胞）。
3. Innate immune response modulators—调控先天免疫反应：原先固有免疫活化的缺乏抑制了适应性抗肿瘤免疫的形成。I型干扰素（IFN）预示良好预后，由于干扰素基因刺激因子（STING）通路的激活使得DC能够在引流淋巴结聚集。STING激动剂已进入临床试验，特别是免疫抑制类型有些TIL对ICI无效，可局部注射后联合抗PD-1抗体，但在冷肿瘤里起效甚微。还有Toll样受体（TLR）激动剂，尤其抗原呈递细胞（APC）的活化以及上调主要组织相容性复合体（MHC）-II和CD80/86，也可局部注射TLR激动剂联合抗PD-1抗体，还有CD40激动剂调节活化APC。这些调节剂单用都收效甚微，需要联合ICI。
Cold冷肿瘤免疫治疗策略
此类型需要更仔细地考量配伍组合，比如联合以下治疗方式来提高T细胞反应，消除共抑制信号，提高共刺激信号：
联合放疗：激活免疫原性，产生原位疫苗及远隔效应；联合化疗：累积更多基因突变产生新表位增强免疫原性，释放损伤相关的分子模式（DAMPs）和激发凋亡信号通路等方式提高佐剂效应；
联合靶向：提高MHC-I复合体的表达，促使肿瘤相关抗原（TAA）表达增强，增加T细胞募集；联合DNA损伤反应（DDR）通路抑制剂：如PARP抑制剂，ATM/ATR抑制剂和WEE1抑制剂等；
过继细胞疗法（ACT）：TIL疗法，T细胞受体（TCR）/嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法；溶瘤病毒；
增加抗原诱导的T细胞应答，肿瘤疫苗：增强新表位的呈现及对TAA的免疫反应，新抗原疫苗的发展进一步优化个体化癌症治疗策略；
联合T细胞免疫调节因子：IL-2，IL-12，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IFN-α，调节T细胞的增殖和生存。
图H
总结
癌症发生和发展过程可以被视为遗传和非遗传因素之间的动态平衡，这是为适应特定的癌细胞起源及其在肿瘤进展过程中不断变化的TME而量身定制。将癌症放在这个动态光谱上，研究捕捉癌细胞和微环境互相影响的复杂性，揭示新的破绽和弱点，利用其阿喀琉斯之踵来积极探索新的抗肿瘤免疫联合疗法。
因此，抗肿瘤新药研发迫切需要追本溯源，本质决定现象，在作用机制中寻找答案，明确真正未满足的医疗需求，以患者为中心的创新临床研究设计，才能加速开发具有突出临床优势的抗肿瘤新药。
参考文献
1.Chen DS, et al. Immunity. 2013 Jul 25;39(1):1-10
2.Rakesh K. Jainl. Normalizing Tumor Microenvironment to Treat Cancer:Bench to Bedside to Biomarkers.J Clin Oncol 2013;31:2205-2218.
3.Lieping Chen and Xue Han. Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer:past, present, and future. J Clin Invest. 2015;125(9):3384–3391
4.Miguel F. Sanmamed and Lieping Chen. A paradigm shift in cancer immunotherapy:from enhancement to normalization .Cell 175, October 4, 2018
5.Galon J, et al.Approaches to treat immune hot,altered and cold tumours with combination immunotherapies.Nature Reviews, Drug Discovery 2019
6.Yuan, S., Almagro, J. & Fuchs, E. Beyond genetics: driving cancer with the tumour microenvironment behind the wheel. Nat Rev Cancer (2024)
