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【技术】应用生理药代动力学(PBPK)模型模拟药物相互作用
2024-03-04 14:15

临床应用中,我们往往会同时应用多种药物进行治疗,其中存在一些重要的考量因素,譬如:多种药物是否可以联合应用,联合应用时是否需要降低某药的给药剂量,是否需要减少某药的给药频次等等。针对此类药物相互作用(Drug-drug interaction,DDI)的问题,我们可以在药物研发阶段将DDI研究放在临床研究开发计划之中,以指导药品上市的临床应用。

最重要的考察因素为评估该药物在联合应用药物不同程度代谢酶的调节剂下受试者的药代动力学特征是否发生变化,这种变化幅度是否会造成安全性和有效性的改变,以指导药物联合应用时临床用药剂量和给药周期的调整。

  应用PBPK进行模拟分析 

随着定量药理学的发展,越来越多的药物在申报时同时提交了生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic,PBPK)模型,用以支持预测药物相互作用,美国FDA[1]和中国CDE[2]于2020年和2021年发布药物相互作用指导原则,从法规层面提出应用生理药代动力学模型,最大化利用已有的药物理化性质、生物药剂学参数和临床试验数据,结合人体生理参数,模拟药物联合应用不同程度代谢酶调节剂下药物药代动力学特征的变化,从而避免开展更多的DDI试验,加速药物相互作用审评。

那么我们来看经典的案例:拜耳医药开发的非奈利酮片(Finerenone)。

药物背景:该药物于2021年7月获得FDA批准,用于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者,可降低eGFR和终末期肾病的风险。

运用PBPK模拟,获得FDA批准:关于不同程度CYP3A4调节剂与非奈利酮是否可以联合应用,是应用PBPK建模,利用已有的药物理化性质、生物药剂学参数和临床试验数据,外推非奈利酮联合CYP3A4强效或弱效抑制剂以及联合强效或中效诱导剂时暴露量,并在未进行临床试验的情况下就获得了FDA的认可和批准[3]。

药物获批情况:

禁止联合使用的药物:CYP3A4强效抑制剂

不建议联合使用的药物:CYP3A4强效和中效诱导剂

需要谨慎联合使用的药物:CYP3A4中效和弱效抑制剂,建议酌情调整非奈利酮的剂量

PBPK模拟研究策略

1.非奈利酮PBPK模型建立及验证

用于建立非奈利酮PBPK模型的各种理化和生物药剂学性质参数见表1(部分参数经由临床试验数据预估或优化),其中非奈利酮是CYP3A4和CYP2C8的代谢底物,CYP3A4代谢比例约90%(Study PH-395430),CYP2C8代谢比例约为10%(Study 15112)。

非奈利酮在体外研究时同样是P-gp的代谢底物,在体外和体内临床研究中观察到的非格列酮的PK特性,如高渗透性、口服后完全吸收以及肾脏排泄不涉及主动分泌清除等,表明人体内不存在P-gp介导的转运。物质平衡,相对生物利用度和食物影响等试验用于建立和验证非奈利酮PBPK模型,详见表2。非奈利酮PBPK模型模拟药时曲线可匹配临床试验实际数据,详见图1。

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图1 非奈利酮模拟曲线与实际值对比图

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表 1 非奈利酮PBPK模型参数

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表 2 非奈利酮PBPK建模和验证所用临床试验表

 2.促变药模型验证

促变药包含红霉素、维拉帕米、伊曲康唑、克拉霉素和氟伏沙明、依非韦伦和利福平,其中是伊曲康唑、克拉霉素是强效CYP3A4抑制剂、红霉素、维拉帕米是中效CYP3A4抑制剂,氟伏沙明是弱效CYP3A4抑制剂,利福平是强效CYP3A4诱导剂,依非韦伦是中效CYP3A4诱导剂。红霉素、维拉帕米、伊曲康唑、克拉霉素和氟伏沙明是CYP3A抑制剂。开发的PBPK模型和评估报告可在Open System Pharmacology 网站上查阅 (https://github.com/Open-Systems-Pharmacology/OSP-PBPK-Model-Library)。

以上抑制剂和诱导剂对于CYP3A4代谢酶的作用已经由多种CYP3A4代谢底物的DDI临床试验数据验证,验证报告Open System Pharmacology网站上查阅(https://github.com/Open-Systems-Pharmacology/OSP-Qualification-Reports/tree/v9.1.1/DDI Qualification CYP3A4)。

3.非奈利酮DDI模型验证

使用非奈利酮与红霉素(中效CYP3A4抑制剂)和非奈利酮与维拉帕米(中度CYP3A4抑制剂)在健康受试者中的2项DDI试验验证非奈利酮DDI模型。DDI模型模拟PK曲线与实际值对比图,详见图2。其中绿色线代表PBPK模型模拟的非奈利酮单独应用药时曲线,绿色区域代表对应的5%~95%分位数区间;蓝色线代表DDI模型模拟的联合应用红霉素或维拉帕米下DDI模型模拟的非奈利酮药时曲线,蓝色区域代表对应的5%~95%分位数区间,图中可见代表联合应用红霉素或维拉帕米下实测的非奈利酮血药浓度值均匀分布在模拟的药时曲线附近以及模拟的5%~95%分位数区间内。

DDI模型模拟PK结果与临床试验数据相近,其中红霉素与非奈利酮联合应用时非奈利酮的AUC、Cmax是单独应用非奈利酮AUC、Cmax的3.48、1.88倍,DDI模型模拟结果为3.46、2.00倍;维拉帕米与非奈利酮联合应用时非奈利酮的AUC、Cmax是单独应用非奈利酮AUC、Cmax的2.70、2.22倍[4],DDI模型模拟结果为2.91、1.86倍。

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图2 非奈利酮PBPK模型的DDI模型模拟曲线与实际值对比图

4.非奈利酮DDI模型应用

与红霉素和维拉帕米PBPK模型相结合的良好表现增加了对非格列酮PBPK模型的信心,因此可以认为该模型已经过验证,可以与CYP3A4调节剂伊曲康唑、克拉霉素、氟伏沙明、利福平和依非韦伦等PBPK模型相结合,用于预测非奈利酮联合伊曲康唑、克拉霉素、氟伏沙明、利福平和依非韦伦等药物时非奈利酮药代动力学,预测上述药物联合非奈利酮时非奈利酮的药代动力学特征与非奈利酮单独应用时相比的结果详见表3。

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表 3 非奈利酮联合不同促变药药代动力学变化表

联合伊曲康唑或克拉霉素等CYP3A4强效抑制剂,非奈利酮的AUC Ratio和Cmax Ratio分别为6.31、5.28和2.37、2.25,其中非奈利酮AUC变化幅度超过5倍,表明联合伊曲康唑或克拉霉素等CYP3A4强效抑制剂与非奈利酮,显著增加了受试者的安全性风险,因此禁止非奈利酮与伊曲康唑或克拉霉素等CYP3A4强效抑制剂联合应用。

联合氟伏沙明等CYP3A4弱效抑制剂,非奈利酮的AUC Ratio和Cmax Ratio分别为1.57和1.38,变化幅度超过生物等效性的1.25倍,但未超过2倍,因此非奈利酮可以与氟伏沙明等CYP3A4弱效抑制剂联合应用,联合应用时应检测受试者的血清钾(高钾血症为非奈利酮最常见不良反应(18.3%))。

联合利福平(CYP3A4强效诱导剂),非奈利酮的AUC Ratio和 Cmax Ratio分别为0.071和0.14,其中非奈利酮AUC减少至单独应用时AUC的1%以下,表明联合利福平等CYP3A4强效诱导剂,可显著降低非奈利酮的暴露量,因此不建议非奈利酮与利福平等CYP3A4等强效诱导剂联合应用。

联合依非韦伦(CYP3A4中效诱导剂),非奈利酮的AUC Ratio和 Cmax Ratio分别为0.19和0.32,其中非奈利酮AUC减少至单独应用时AUC的20%以下,表明联合依非韦伦等CYP3A4中效诱导剂,可显著降低非奈利酮的暴露量,因此不建议非奈利酮与依非韦伦等CYP3A4等中效诱导剂联合应用。

  总结  

综合上述案例及定量药理学的发展情况,结合生理药代动力学模型指导原则、药物开发策略及已完成的药代动力学研究数据,应用生理药代动力学模型的方法并利用已有的临床试验数据进行建模,并通过DDI试验结果验证后,模拟药物在联合不同程度的代谢酶调节剂时的暴露量,可以有效评估药物是否可以联合不同程度的代谢酶调节剂,结合已有的暴露-效应分析有效评估药物是否可以联合不同程度的代谢酶调节剂时的临床剂量和给药周期。

基于符合法规要求的模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development, MIDD)的方式,将建模和仿真模拟得出的结果支持药品是否联合不同程度的代谢酶调节剂以及联合应用时对应的临床剂量和给药周期,通过注册申报获得NMPA或FDA的批准,从而可以加速实现药物相互作用的批准,造福广大患者。

参考文献

1.Food and Drug Administration, In Vitro Drug Interaction Studies — Cytochrome P450 Enzyme- and Transporter-Mediated Drug Interactions Guidance for Industry, 2020

2.Center for Drug Evaluation,药物相互作用指导原则,2021

3.BAYER HLTHCARE, FDA Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics Review(s) https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/215341Orig1s000IntegratedR.pdf

4.Wendl T, Frechen S, Gerisch M, Heinig R, Eissing T. Physiologically-based pharmacokinetic modeling to predict CYP3A4-mediated drug-drug interactions of finerenone. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2022 Feb;11(2):199-211.

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