西游记第九十九回中，说到唐僧一行人取经归来，路过通天河，河中老鼋（yuán）本自愿驼他们过河，不料半途中，得知他们没有完成答应自己的事（向佛祖问寿数），老鼋一怒之下，将众人扔到水里。众人虽凭借法术安全上岸，但取回来的经卷都已湿透，只能放在石头上晾晒。收拾经卷的时候，有些书页粘在石头上取不下来，把经卷也撕破了。众人懊恼不已，孙悟空却说，天地本就不全，经文残缺，也是冥冥中应合了这个道理，非人力所能左右。
这个故事虽然扯得有点远，但如我们所知，无论是人生，还是临床试验，都不可能是完美无缺的。应对这些不完美，本就是我们工作和生活的一部分。而对于统计师而言，处理试验数据中的缺失值，是一项重要的工作。
假设在一个治疗高血压的试验中，我们一共随机化了100例受试者，但由于各种原因，其中20例受试者提前离开了试验，到了主要终点的观测时间点（比如第4周），仅剩80例受试者。那么，我们是不是可以仅将这80例受试者的数据用于分析，而忽略另外20例受试者呢？
简而言之，是不行的，至少是不够严谨的。为什么呢？请看下面这个小例子。
听说有这样一种骗局，有人号称自己能够预测股票的走势，而股票的走势，无非涨跌两种。第一天，他给1000人发信息，预测明天某某股票必涨；同时给另外1000人发信息，预测明天同一支股票会跌。第二天，等结果出来以后，只给猜对的那1000人继续发信息，同样的，也是跟其中的一半人说下一天这支股票要涨，跟另一半人说下一天这支股票要跌。然后第三天，第四天……重复这个操作，永远都只给猜对的那一半人继续发信息。这样反复几轮之后，虽然只剩下了很少的人，但是这部分人对这位“大神”的预测能力深信不疑，奉若神明，为下一步行骗打下了坚实的基础。而这位“大神”本身，当然是没有任何预测股票的能力的。
在临床试验中，也与上面这个例子相似，存在着“幸存者偏差”的问题（尽管不是人为刻意造成的），即效果好、副作用轻的人更倾向于留在试验中。如果疾病本身不是很严重，受试者人数又足够多，那么即使药物本身没有效果，也很可能会有若干“幸运儿”在试验中坚持到最后，并展现出很好的“疗效”。
因此，如果只分析留下来的受试者的数据，而完全忽视提前退出的受试者，我们就很有可能会过于乐观地估计疗效。但是，提前退出的受试者是没有收集到主要终点的观测数据的，没有数据，我们又如何将他们纳入分析呢？这就是我们今天的话题—缺失值填补。
一般来讲，对于确证性试验，主要分析应基于ITT原则，即把所有随机化的受试者都纳入分析。在上面那个高血压试验的例子中，我们本该纳入100例受试者，但其中仅80例受试者有主要终点的数据（第4周血压相对基线的下降值），如果我们仅分析这80人的数据，那就相当于我们的分析人群不再是ITT，而变成了“完成试验的受试者”这个人群，不仅人数大大减少（从100例减少到80例），而且结果也可能趋于乐观，这是监管机构所不能接受的。因此，我们必须对那20例没有观测到第4周血压值的受试者，进行缺失值填补，而保证我们最终依然有100个值用于分析。
这20个受试者的终点指标并没有观测到，要对它们进行填补，必然是基于某些假设的。“保守”是缺失值填补中的一大原则，也就是说，我们的假设应该是保守的，基于这些假设做出的填补，有很大可能会低估试验组的疗效，而不太可能高估试验组的疗效。大家可以想象，试验中存在缺失值，本来是一件缺憾的事情。但监管机构可以容许我们由于缺失值的存在而稍有“损失”（即低估疗效），而不太愿意看到我们由于缺失值的存在反而“获益”（即高估疗效）。所以，“保守原则”是我们需要考虑的。
有一种过去很常用、现在逐渐被取代的填补方法，叫做LOCF （Last Observation Carried Forward），即末次观测值结转法。它的做法非常简单，对于提前退出的受试者，直接把实际观测到的最后一个值带下来，作为主要终点（一般是End of Treatment）的观测值。这种方法有时候是保守的，有时侯是不保守的，我们可以看下面的两个例子。
图2 LOCF不保守的情况
那在这种情况下，我们应该怎么办呢？LOCF不适用，我们还有其他方法可以选择，比如MMRM（Mixed Model Repeated Measures），即重复测量混合效应模型。这个方法的特点是，可以根据同治疗组的其他受试者数据变化的趋势，来对缺失值进行填补，这就有效地避免了图2中显示的那种情况。
图3 MMRM填补
MMRM虽然避免了一些问题，但也带来了新的问题，也就是我们前面所说的，继续留在试验中的受试者，很可能有着更好的疗效，因此，根据留在试验中的受试者的数据变化趋势，对提前退出的受试者做缺失值填补，也很可能是不够保守、会高估整体疗效的。
近年来，有一种越来越流行的填补方式，叫做“基于对照模式的填补”。这种填补方式尤其适用于安慰剂对照的试验。简单来讲，就是对于试验组的受试者，在提前退出之后，我们假设他的疗效数据的变化趋势是会逐渐趋向于安慰剂组的。
本文尚未涉及这方面的讨论，仅仅对缺失值填补的原则和基本方法做一个粗浅的基础介绍，希望能够对非统计专业的读者有所帮助。
