Introduction
抗肿瘤临床试验中，我们设计入排标准是为了避免受试者参加临床研究所面临的潜在风险大于所获得的潜在收益。风险会随着临床试验的逐步推进，对药物认知的不断加深而变化。入排标准的目的是使抽样具有代表性，并且使能观察到终点的目标事件有足够的统计学效能对适应症的总体人群做出可靠的估计。总的来说，入排标准是在有依据地考虑患者安全性的前提下，使研究人群具有代表性，获得可解释、可复现的研究结果。
目前抗肿瘤临床试验中设置入排面临的问题包括：
1）随着试验向后期推进，入排标准常在做加法，而不是基于合理的依据做减法。比如一些既往研究“约定俗成”标准的沿用（如年龄上限），一些对合并症病史笼统的排除（如转阴的乙肝病史），一些对器官功能过于严苛的要求（如血液学标准）等。
2）对于晚期经历多线治疗的肿瘤患者，提出“标准治疗，以及标准治疗不耐受”缺乏具体的定义。因此，入排标准设置缺少统一的分类及合理的标准，使得患者和医生很难找到合适的临床研究，患者入组困难，也会带来同类研究的对比困难。
关于如何合理的扩大入组人群，让更多的患者能参与临床试验，扩大产品上市后的应用等问题，2020年起，FDA针对一些特定问题，如脑转移、HIV/HBV/HCV感染、 器官功能不全和合并肿瘤等，发布过一些关于扩大临床试验人群的指导意见。FDA出具的旨在扩大抗肿瘤临床试验人群的指导原则，是为了合理地依据风险设置入排标准，避免缺少依据的排除，使得临床研究能够更好地反映获批后使用药物的人群。
2022年，以一线非小细胞肺癌（NSCLC）研究为例，来自NCI、FDA、EMA和专注肺癌的非营利组织LUNGevityfoundation工作组的临床医生代表一起，制定了一份旨在规范入排标准的推荐框架，发表在JAMA oncology上。
Eligibility Criteria in Oncology Trials 图片来源：https://www.fda.gov/about-fda/oncology-center-excellence/oncology-center-excellence-guidance-documents 1.肿瘤分期：目前LUNGevity工作组和FDA指导原则草案均建议入组IV期NSCLC (includes M1a, M1b, M1c stage disease, AJCC第8版），但对于无法接受治愈性治疗的局部进展的III期患者，也可以考虑入组临床试验。组织学诊断的建议，转移灶不要求必需提供病理，活检可接受原发灶取材或转移灶取材。 2.生物标记物（靶向治疗）：NSCLC需要依据敏感突变选择一线治疗，LUNGevity工作组的临床专家们推荐可考虑本地检测来合理使用组织、减少等待时间和费用，他们鼓励采用更高灵活度的方法，考虑多种标本类型，比如接受外周血标本循环肿瘤细胞（ctDNA）检测等来识别FDA已获批疗法相关的肿瘤基因突变。 3.ECOG评分：FDA支持纳入美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）制定的ECOG PS 2分，即生活可完全自理的受试者，ECOG PS 0-2分也将作为指导原则草案的推荐。但是，LUNGevity工作组也提出在早期研究和非注册临床研究，在研究药物安全性风险未知的情况，可在充分依据的前提下，采用更严格的ECOG评分阈值，即排除2分的患者。 4.血液学的标准：FDA指导原则草案初步推荐使用ANC≥1500cells/mm3, 血小板≥100,000cells/ mm3, 血红蛋白≥8.0g/dL作为筛选期的标准，但也指出血液学不应设置通用的阈值推荐，而应基于具体的治疗可能的潜在风险来设定入排的阈值。例如：对于非血液学毒性的产品，不会造成预期的骨髓抑制的产品（e.g.大部分靶向治疗、免疫治疗），可以适当的降低阈值来纳入更多的患者。 5. 脑转移： FDA关于脑转移患者入排标准的指导原则中提到： 1).经过治疗/治疗稳定（Treated/Stable）脑转移一般需要纳入，除非有强有力的理由排除这类患者；纳入经治疗/稳定的脑转移瘤患者不应简单取决于药物的药理学特性是否预测穿透血脑屏障。 2).活动性（Active）脑转移也可以考虑纳入，药物有CNS活性，或目标人群的CNS转移常见。 3).未经治疗没有症状（Untreated, Asymptomatic）、脑膜（Leptomeningeal）转移不应设置自动排除的入排标准，而需要结合药物的中枢作用、中枢神经系统的毒性、近期需要接受中枢治疗（CNS-directed Therapy）的可能性等，考虑入排标准的设置。 LUNGevity工作组的入排框架，根据临床实践，也提出针对脑转移排除标准的讨论考量点，主要在于： 1).小的/无症状脑转移是否需要临床实验前（Pre-trial）的治疗； 2).是否需要脑转移治疗后的确认性影像； 3).治疗后的洗脱时间。 对此，一般来说需要考量研究药物的中枢活性，复查影像带来的额外等待时间，以及不同治疗方式（例如，立体定向放射外科手术后的洗脱期可以较短，而全脑放射治疗的洗脱期较长）对毒性缓解的不同要求等。 6. 肝功能：LUNGevity工作组提出，仅依靠肝酶水平不能完整地反映肝脏的药物代谢功能，还可以结合Child-Pugh分级、肝脏基础疾病等因素。LUNGevity工作组推荐可以入组的肝功能范围是：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（除外Gilbert综合征），AST和ALT≤3×ULN（如伴肝转移，则AST和ALT≤5×ULN）。不同的是，FDA指导原则草案中并没有明确提出肝酶阈值的建议，提出轻中度肝功能不全，应在数据支持下考虑纳入。同时草案也提出，AST和ALT显著升高（相当于CTCAE-3级，约20倍ULN）的患者可能是无症状的，并能够耐受许多治疗的标准剂量。 7. 肾功能：LUNGevity工作组提出，应使用广泛被临床应用的肾功能指标，例如肾小球滤过率，非血肌酐指标，推荐可以入组的肾功能范围是GFR≥50 mL/min/1.73 m2。不同的是，FDA指导原则草案中并没有明确提出肾功能指标阈值的建议，建议根据研究药物可获得的数据来制定入组患者的肾功能的指标要求。 8. 心功能：LUNGevity工作组和FDA指导原则草案推荐是一致的，既往和当下的心脏疾病需要排除，也包括使用心脏毒性药物的病史，尤其是在早期研究中，心功能评估一般要结合NYHA分类评估心衰风险（例如：≥II级的心功能可以入组）。基于相应的心脏毒性，还可以设置左室射血分数（EF）和QTc间期延长的标准【可参考非临床（e.g., hERG) 或临床数据】。 9. HIV感染：FDA推荐可以入组CD4+ T-cell (CD4+) counts≥350 cells/mm3的患者，即使CD4+ counts＜350 cells/mm3的患者，如果存在被潜在治愈可能的肿瘤，也应该被考虑。LUNGevity工作组推荐HIV一般不作为常规检测，也不应以既往感染史作为排除。如果试验方案纳入HIV感染的患者，建议要求患者接受高效抗逆转录病毒疗法，保证CD4+ counts≥350 cells/mm3，并且病毒载量达到不可检测。 10. 肝炎病毒感染： 1).HBV感染：FDA强调在HBV感染者中应该注意HBV再激活（HBV reactivation）的情况（例如HBsAg-positive, undetectable or low HBV DNA, and normal ALT）。LUNGevity工作组推荐HBV感染者应该在入组前或接受抗肿瘤治疗的同时开始抗病毒治疗，但无需在开始抗肿瘤治疗之前达到不可检测的病毒载量； 2). HCV感染：FDA和LUNGevity工作组均推荐HCV感染史的患者，患者应该完成（或正在进行）治愈性抗病毒方案，并保证HCV病毒载量在检测线以下；对于HCV抗体阳性但HCV RNA阴性的患者，有既往治疗（prior treatment）或自发清除（natural resolution）者可以入组。 11. 肺炎：肺炎的标准需要界定，排除的活动性感染，但避免过于宽泛的定义，避免将无临床诊断的影像改变、恢复的感染性疾病等排除。LUNGevity工作组推荐已经痊愈的肺部感染、放射性肺炎应该纳入。对于特定治疗（例如：免疫检查点抑制剂、ADC药物、联合放疗等），需要在设置入排标准的时候考虑肺毒性风险，尤其是既往有高危因素的患者，如既往放射性肺炎和间质性肺病（ILD）病史等。 12. 其他需要注意（和药物机制相关的病史/合并用药相关）的情况：LUNGevity工作组推荐免疫相关治疗，需考虑活动性自身免疫疾病；抗血管生成治疗，需考虑出血/凝血的风险；细胞毒性治疗（例如化疗/ADC），需考虑活动性感染的风险。另外还需要关注，合并用药的入排标准，包括药物相互作用（DDI），QTc间期延长风险和CYP450酶诱导剂/抑制剂的洗脱期等。 13. 既往/合并肿瘤：FDA和LUNGevity工作组推荐既往或合并肿瘤病史也不应该直接排除，而是根据是否会影响研究药物的安全性和有效性来评估；初始剂量探索/初步活性估计/概念验证研究，可以考虑入组既往或合并肿瘤患者；比如低复发风险肿瘤且已接受根治性治疗的需要考虑纳入。 Conclusion FDA和LUNGevity工作组制定的以NSCLC为例子的入排推荐框架，拟在FDA即将发布的指导原则草案中体现，并逐步扩展到其他肿瘤中。总的来说，入排标准的设置目的，是为了反映研究的目标人群，应在考虑患者安全性的前提下，使研究人群具有代表性。入排标准应关注标准设置和阈值设定的合理性，避免缺少依据的标准，增加入组难度和花费，限制临床结果和研究药物的临床推广和应用。 Citations: 2. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with Organ Dysfunction or Prior or Concurrent Malignancies Guidance for Industry July 2020 3. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Patients with HIV, Hepatitis B Virus, or Hepatitis C Virus Infections Guidance for Industry July 2020 4. Cancer Clinical Trial Eligibility Criteria: Brain Metastases July 2020 5. David E Gerber et al. A New Approach to Simplifying and Harmonizing Cancer Clinical Trials-Standardizing Eligibility Criteria. JAMA Oncol 2022 Sep 1;8(9):1333-1339
