01 方案偏离的定义
方案偏离（Protocol Deviation，PD）是指任何有意或无意偏离和不遵循临床试验方案规定的治疗、检查或数据收集规程的，且未经伦理委员会批准的行为。
1）重大方案偏离：明显偏离独立的伦理委员会（Independent Ethics Committee，IEC）或机构审查委员会（Institutional Review Board，IRB）批准的试验方案，可能严重影响受试者的权益、安全或研究数据的完整性、准确性和可靠性的事件。2）轻微方案偏离：没有依从方案但对受试者的权益、安全或者研究数据的完整性、准确性和可靠性影响都较小的事件。如果研究中心发生了持续性的轻微方案偏离，需要进行重新评估，有可能会分类为重大方案偏离。检查/检验缺失是指受试者未按方案要求进行相应的检查、检验，是最常见的PD，此类PD的严重程度视方案而定。如某肿瘤项目需要排除脑转移患者，受试者未进行脑部影像学检查就已入组并用药，及时补测后若发现患者脑部影像学检查结果为脑转，则属于重大PD。如果为常规实验室检测，缺失的检查/检验不影响受试者入组、非主要及次要疗效指标，排除及随机分层等情况，则属于常规PD。②患者在进行某项检查时未按要求操作，致使某些结果未能检出。② 研究者开具了相关检查/检验，但样本漏采集，导致结果缺失/不完整；③ 研究者开具了相关的检查/检验，研究护士也按方案采样，但送样时漏送，导致某结果缺失。选定中心前未进行充分调研，未了解到方案要求的检查/检验中心是否均可以执行。访视缺失是指受试者未按照试验方案要求来院随访，此类PD的严重程度视方案而定。若此次访视相关的数据涉及受试者中止或退出临床试验、二次随机用药等，通常可归属于重大PD。（1）受试者的原因：患者因自身原因，如在外院住院治疗，不能来院随访。（3）其他原因：受外界不可抗力的影响，如受疫情影响，部分受试者因所处地区疫情管控封锁，不能来院随访。访视超窗是指受试者未按照试验方案要求的时间窗返院，是较为常见的PD。（1）受试者的原因：患者因自身原因不能按时来院随访，依从性不佳；检查/检验超窗是指受试者检查、检验结果超过试验方案规定的窗口期。（1）受试者的原因：因受试者访视超窗，导致规定的检查/检验不能按时完成。① 研究者对试验方案不熟悉，漏开了相应的检查/检验，后申请补测，但已超窗；② 受试者在入组前已做过相应检查/检验，但超过了方案规定的可接受期限，研究者出于对受试者安全性及伦理的考虑，未通知患者复测，采用超窗的结果。（1）受试者的原因：依从性不佳，出现药物漏服、多服。（1）研究者的原因：药品管理员取药时打开冰箱的时间过长；（2）其他原因：温度计损坏、冰箱损坏、电压不稳、停电等。生物样本采集和处理为临床试验的关键环节，其采集和处理的规范性对临床试验结果的准确性具有十分重要的意义。此类PD主要包括采集点漏采、采集时间超窗、静置时间不符合要求、样本离心时间过长、储存超温等。① 授权的人员或工时不足，多个患者的采血窗在同一时段，导致生物样本采集超窗；② 授权人员对生物样本采集相关的标准操作规程及实验室手册不熟悉，导致生物样本采集超窗、采集点漏采；③ 授权人员对生物样本处理的标准操作流程及实验室手册不熟悉，导致样本静置时间，样本离心时间等不符合要求。（2）其他原因：样本储存设备老旧，未及时校准，贮藏过程中超温。使用违禁药是指受试者在组期间，使用试验方案中明确禁止的药物，一般归属于重大PD。（1）受试者的原因：受试者在其他科室或外院复诊，复诊医师按照诊疗常规开具相关药物。（2）研究者的原因：研究者对试验方案不熟悉，未在开具药物时确认是否是方案中规定的违禁药物。知情同意书的签署应严格按照药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice，GCP)及试验方案执行，知情同意书经过伦理审查和遗传办审批通过后，研究者应及时告知受试者相应信息，获取受试者的知情同意后方可执行试验相关的步骤。筛选失败的受试者所签署的知情同意书也应保留一份在受试者文件夹中。研究者：对GCP的理解有偏差，未保存筛选失败受试者签署的知情同意书；新版本知情同意书经过伦理审查和遗传办获批后，未及时告知受试者更新信息及获得其知情同意。误纳是指受试者在不符合入选标准或者符合排除标准的条件下，被错误地纳入某项研究的情况。此类PD相对较少，但严重程度高，通常归属于重大PD。导致此类PD可能的原因：（1）研究者的原因：对试验方案不够熟悉，对入排的理解有偏差。（2）受试者的原因：未在筛选期提供完整的既往病史资料，导致有些影响入排审核的信息在入组后才提供。根据我国药品监督管理局《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，伦理委员会应要求申办者和/或研究者就事件的原因、影响及处理措施予以说明。向伦理委员会报告，一般为定期报告，当发生严重偏离方案时要求立即报告。
方案偏离上报的要素：
（1） 方案偏离发现的人员。
（2） 方案偏离发现的日期，需要记录到具体发现日期。
（3） 方案偏离发生的时间，一般需要记录到具体发现日期，特殊情况如研究药品超温、样本超温则需记录到具体时分。
（4） 方案偏离的描述，语言简洁精炼，需记录事件的整个过程及发生原因。
（5） 方案偏离的措施，针对方案偏离采取的措施需合理且可执行。
作为临床监查员（Clinical Research Associate，CRA），在监查工作中除了发现方案偏离时做好记录并及时上报外，更重要的是要做好根本原因分析及纠正和预防措施（Corrective and Preventative Action，CAPA），帮助研究中心在今后试验开展过程中避免再发生类似方案偏离，为提高临床试验的质量奉献自己的一份力量。
1. 谢江川, 谢林利等.药物临床试验中常见方案偏离及改进措施.中国药房2022年第33卷第13期
2. 临床试验数据管理学
