以ICIs（Immune Checkpoint Inhibitors）为主的免疫治疗为包括NSCLC在内的众多实体瘤患者带来了临床诊疗格局的重塑和临床治愈的希望。免疫细胞治疗也在近年来有序走向临床开发。NK细胞治疗作为其中的一个分支，近年来逐渐成为研究热点。

目前全球NK细胞治疗的共性Top在研适应症是血液肿瘤、脑胶质瘤和肝癌。然而与外国不同，在中国NK细胞治疗在研最多的实体瘤适应症是肺癌，仅次于淋巴瘤和多发性骨髓瘤。事实上，多数NSCLC领域已发布的NK细胞治疗临床数据是出自中国的研究者。

结果如何，让我们来一探究竟。

图1. 国内外NK细胞治疗的适应症开发格局[1]

EGFR敏感突变型NSCLC患者一线首选TKI治疗策略，是国内外临床指南共识的共同推荐。然而在药物的持续治疗选择性压力作用下，肿瘤的基因进化和耐药是迟早需要面对的问题。

来自深圳大学第三附属医院的研究者在2019年发表的一项研究中指出，晚期驱动基因阳性患者一线一代TKI失败后，二线二代TKI+自体NK vs. 二代TKI ：PR率为75% vs. 16.7%，mPFS为9个月vs. 6个月。所有纳入的患者均已吉非替尼耐药，虽无CR，但加入自体NK细胞治疗的患者比单用阿法替尼切实提升了治疗效果。

图2. 研究设计

图3. NK细胞治疗疗效

晚期驱动基因阴性患者缺乏靶点进行靶向治疗，主要依靠化疗和ICIs免疫治疗来排兵布阵。免疫治疗增效的联合新策略以及相对的获益人群，尚需要寻找答案。

来自吉林大学第一医院的研究者在2022年发表的一项研究中发现，晚期驱动基因阴性NSCLC患者一线化疗失败后，二线国产ICI+自体NK：mPFS=11.6个月（其中鳞癌19.67个月，腺癌2.02个月），ORR=45%（5%CR），OS=17.7个月，取得卓越疗效，鳞癌群体的获益尤为突出。

要知道，ORIENT-3中同样的国产ICI单药在鳞癌患者群体二线治疗中PFS仅为4.3个月，OS为11.8个月。相较既往可比的患者群体其他研究结果，ICI单药ORR不超过21.9%，PFS为3-4个月，而ICI联合化疗和抗血管治疗的ORR也仅为31.8%，PFS为7.5个月。此外我们惊喜的看到在NK细胞治疗的加持下，取得缓解的多数患者获得了持久的治疗响应。

图4. 研究设计

图5. 获得缓解患者的持久疗效

来自韩国的研究者在2020年ASCO大会上发布的研究数据表明，晚期驱动基因阴性腺癌患者前线化疗失败后，二线进口ICI+自体NK vs. 进口ICI：mPFS=8个月 vs. 1.6个月，ORR=44.4% vs. 0%，且NK细胞联合ICI治疗没有带来任何3级及以上的不良反应。K药在NK细胞治疗的加持下，极大程度提升了疗效。

图6. 研究设计

图7. NK细胞治疗疗效

图8. NK细胞治疗不良反应

来自南方医科大学的研究者在2020年发表的一项研究中报道，晚期PD-L1阳性患者二线进口ICI+异体NK vs. 进口ICI：PR=36.4% vs. 18.5%，无CR，mPFS为6.5个月vs. 4.3个月， 多次异体NK+ICI、单次异体NK+ICI 及 ICI单药的mOS分别为18.5个月、13.5个月和13.3个月（50%患者为单次NK治疗）。多次的NK细胞治疗在可接受的安全性上带来了临床疗效的获益。

图9. 研究设计

图10. NK细胞治疗不良反应

图11. OS临床数据

同步放化疗是III期不可手术NSCLC患者的治疗基石，其增效方式一直是研究的热点。

来自德国的研究者在2020年发表的研究表明，Hsp70阳性的III期不可手术鳞癌患者一线RCT+自体预激活NK vs. RCT：预估1年PFS率=67% vs. 33%，CR=12.5% vs. 0%。从数据来看，并不逊色于已经改变临床实践的PACIFIC研究，RCT+ ICI vs. RCT：1年PFS率=55.9% vs. 35.3%，CR=1.4% vs. 0.5%。

图12.研究设计

图13. 疗效数据比较

综上所述，NK细胞治疗的早期研究已在NSCLC中多点开花。随着精准诊疗的进步，标准治疗格局已经发生了深刻的改变。在新的治疗体系下，某些患者群体，是否可以加入NK联合疗法延长PFS2？借助NK疗法逆转原发或继发的免疫治疗的耐药？抑或在特定的情况下进行TKI的Rechallenge？作为细胞治疗中非MHC依赖性的固有及适应性兼具的强大免疫力量，我们有理由期待出现更多的临床证据，鉴证NK细胞治疗时代的开启。