2023年10月7日，国家药监局核查中心发布了2022年度药品检查工作报告。在新药药品注册药物临床试验现场核查中，发现的问题主要涉及源数据记录的完整性和准确性、安全性事件记录、方案依从性、用药记录和执行、伦理委员会运行管理等方面。

根据药物临床试验登记与信息公式平台（http://www.chinadrugtrials.org.cn/）统计，截至2023年10月26日，登记的临床试验总数为22139项，其中8.21%，即1790项为国际多中心试验，这体现出中国的企业和临床研究机构越来越多的参与到了国际化的临床研究中。

那么作为极为重要的监管机构，美国食品药品监督管理局（FDA）在临床试验检查中会关注哪些方面呢？在这一期，我们看一看FDA在实施临床试验检查的程序和主要发现问题分类汇总。

介绍检查发现项之前，先简单介绍FDA是如何实施检查的。

1977年，FDA 建立了生物研究监测计划（Bioresearch Monitoring，BIMO），这是一个全面的现场检查，数据稽查和远程监管评估计划，用于监控FDA监管下研究进行和报告的各个方面。BIMO计划涉及FDA 的药品评估和研究中心（CDER）等6个中心，有11个合规性程序（BIMO Compliance Programs）指导检查员的工作。

下图1是BIMO的合规性程序示例（合规性程序-程序中检查模块-每个模块如何实施检查）。

图1. BIMO的合规性程序示例

在合规性程序的指导下，BIMO平均每年实施上千次检查，通过对研究者，申办者，CRO，伦理委员会，生物等效性/生物分析实验室，非临床实验室等试验相关方的检查，以确保受试者的权利、安全和福祉得到保护，确定临床试验数据的准确性和可靠性，并在整个研究过程中评估试验对FDA 法规及指南的遵守情况。

下图2统计了2009年至2023年，FDA 执行的国内外BIMO检查数。图中2020-2021受新冠流行影响，FDA海外检查次数明显降低，但随着后疫情时代的来临，海外检查的次数及比例逐年上升，2023年海外检查227次，约占总检查数的29%。

图2. 2009年至2023年，FDA 执行的国内外BIMO检查数

在当次的检查结束后，FDA通过检查期间收集的信息，以及检查后被检查方提供的信息来确定最终检查分类：

1. 无需行动 (No Action Indicated，NAI)，表示检查中没有发现不符合或没有采取进一步行动的必要。

2. 自愿整改 (Voluntary Action Indicated，VAI)，发现了不符合，但FDA不准备或推荐采取任何行政或监管行动。

3. 官方行动 (Official Action Indicated，OAI)，发现了违规行为，需要采取行政或监管行动。

结合FDA合规数据库中查询的2009年至2023年BIMO 对药物和生物制品的检查信息，约66%的核查结果是无需行动，31% 是自愿整改，3% 需要采取官方的行政或监管行动（如下图3所示）。

图3. 2009年至2023年，药物和生物制品领域BIMO检查结果

结合FDA合规数据库中查询的2022财年BIMO 信息，在药物和生物制品领域，FDA-1572 表格（研究者声明）和研究方案依从性问题占比达40%，位居第一，其次为病例记录的完整性和准确性（20%），这两类发现项已占总发现项的60%。剩下的40%中，占比在5% 及以上问题包括：药物处置记录（10%），伦理委员会会议纪要（7%）和安全性报告（5%）。

下图4为2022财年药物和生物制品领域核查中引用前十的法规。

图4. 2022财年药物和生物制品领域检查中引用前十的法规

研究者是GCP 相关的检查重点，同样在FDA合规数据库中查询的2022财年BIMO 信息，在药物和生物制品领域对研究者的检查结果显示，其主要发现项基本与整个药物和生物制品领域的检查结果一致。

下图5为2022财年药物和生物制品领域对研究者检查中引用前十的法规。

图5. 2022财年药物和生物制品领域对研究者检查中引用前十的法规

存在FDA-1572表和方案依从性，以及病例记录问题的研究者检查中，89%的结果是无需行动（NAI）或自愿整改（VAI），11% 需要官方采取行动（OAI）（如下图6）。

图6. 存在FDA-1572表格和方案依从性，病例记录问题的研究者检查结果

反过来分析需要采取官方行动的研究者检查，FDA-1572表格和方案依从性问题依旧最高，占50%；而药物处置记录相关问题占比25%，远高于病例记录问题（9%）。由此可以看出，药物处置记录相关问题比病例记录问题更容易引发官方行动（OAI）（如下图7）。

图7. 研究者检查中，需采取官方行动的问题发现项

试验过程合规、充分保护受试者权益和数据的可靠性一直是监管核查的重点关注，从FDA 合规数据库中2023财年BIMO检查信息中看到，80%以上的问题集中在临床试验方案依从性、试验记录的完整性和准确性，这些仍是监管检查的主要关注点。

下图8中列出了在2022-2023财年的BIMO 检查中，药物和生物制品领域引用前十的法规。

图8. 2022财年和2023财年，BIMO 检查中，药物和生物制品领域引用前十的法规

在这其中研究者职责（21 CFR 312.60）、病例记录（21 CFR 312.62(b)）和申办者职责（21 CFR 312.50）这三部分的内容是被引用最多的，说明这部分是问题的高发区，需要在试验设计、中心选择以及试验实施的过程中重点关注，对可能出现的风险点制定有效的缓解措施。