众所周知，药物临床试验执行过程中的关键文件包括临床试验方案、研究者手册、知情同意书等。其中，研究者手册（Investigator’s Brochure，IB）是与受试者所参加研究相关的试验用药品的药学、非临床和临床资料的汇编文件。该文件制定的目的是帮助研究者和参与试验的其他人员更好的理解和遵循临床试验方案，帮助研究者理解试验方案中诸多关键的基本要素，如给药剂量、给药次数、给药间隔时间、给药方式和安全性监测规程。
安全性参考信息（Reference Safety Information, RSI）一般作为IB中的一个独立章节进行呈现，通常是一个预期严重不良反应的列表，RSI是指导研究者和申办者判断严重不良反应预期性的重要参考依据。
IB中为何设置RSI章节？
根据《药品注册管理办法》：“对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应（Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction，SUSAR）和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。”可见，法规强调了对于临床药物试验期间出现的SUSAR，申办者应及时向药审中心报告，而IB中的RSI就是以向监管部门报告SUSAR为目的，总结临床试验用药品预期严重不良的反应。
如前所述，既然RSI是预期严重不良反应的列表，那么在撰写RSI之前，我们就需要明确以下几点要素：1）预期严重不良反应的定义；2）哪些事件不能作为预期的严重不良反应列入RSI；3）RSI的呈现形式。
预期严重不良反应定义
预期严重不良反应是指已完成和正在进行的药物临床试验中观察到的至少发生一次的严重不良事件，经申办者充分和全面评估后，有合理证据证实其与试验药物存在因果关系。如通过比较临床试验中严重不良事件的发生频率，或对个例报告的因果关系进行充分的评估。
结合预期严重不良反应的定义，常见的应作为“非预期”事件报告、不列入RSI的情况包括：
此外，基于药理学特性预期可能发生的，同类其他药物已经发生的，但尚未在本试验药物中观察到的严重不良反应不列入RSI。通常来说，如首次在人体进行的试验，所有的严重不良事件均应该被考虑为非预期的。但对于仿制药/生物类似药，若有证据证实其与参照药具有一致性/生物相似性，可参考参照药的RSI。
对于尚未发现预期严重不良反应的药物，比如在试验药物临床开发早期，暴露的受试者数量较少时，那么IB中的RSI章节可以参考以下示例进行简要的描述：
RSI的呈现形式
表格形式呈现
使用最新版本的监管活动医学词典（MedDRA）对严重不良反应进行医学编码，按照系统器官分类（SOC- system organ class）和首选术语（PT- preferred terms）展示
注意?? 如果RSI中的PT包含多个低位语（LLT-lowest level term），则多个LLT均视为预期
汇总先前观察到的可疑严重不良反应，计算发生频率
当暴露于试验药物的受试者数量较少，无法进行分类或观察到的预期严重不良反应的数量较少时，应提供每个“预期严重不良反应”的数量以及暴露的受试者数量，具体参见下表：
如果申办者正在针对试验药物进行不同适应症（如肿瘤、非肿瘤疾病）或不同人群（如成人、儿童）的临床开发，若其预期严重不良反应不同，应按适应症或人群单独列出RSI。
RSI是以向监管部门快速报告SUSAR为目的，总结了试验药物当前的预期严重不良反应，并未全面概述试验药物的安全性特征。预期严重不良反应的确定通常需要经过专业的药物警戒人员和医学人员共同审核确认，且在临床试验过程中需要及时更新。
参考文献
CDE《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》
NMPA《药品注册管理办法》
ICH E6(R3)《药物临床试验质量管理规范》原则及附件1草案
