CAR-T英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，中文全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是一种以T细胞为基础的新型“药物”。作为一种治疗肿瘤的靶向细胞疗法，近几年在临床血液肿瘤治疗上取得了很好的效果。

在介绍CAR-T结构之前，首先介绍一下CAR-T英文名字中Chimeric的来源。Chimeric来源于奇美拉（Chimera），是古希腊神话中的怪物，它拥有狮子的头，山羊的身躯，和一条蟒蛇组成的尾巴，这个很形象的解释了CAR-T的结构。CAR-T是通过基因修饰的技术向T细胞中导入人工设计的chimeric receptor antigen结构，赋予了T细胞靶向特定抗原的功能，再将这种改造后的CAR-T细胞回输到患者体内进行治疗。那本文就这头奇美拉究竟带来了哪些优势和劣势做个简单的回顾。

图1：希腊神话中的奇美拉形象

CAR-T和天然TCR（T cell receptor）结构上最主要的差异可以参考如下“TCR/CAR结构示意图”，其中图左侧展示的是内源性/TCR-T的抗原识别机制，右侧展示的是CAR-T抗原识别机制（尽管CAR-T胞内结构设计在维持细胞扩增，存续的压力下一代代不断地改进，然而对接抗原的ScFv结构基本没有做过大的调整），可见CAR-T不需要借助MHC帮助呈递抗原来进行抗原的识别。而这就带来了CAR-T的第一大优势：非MHC限制性。

图2：TCR/CAR结构示意图

异体CAR-T就是产品来源的T细胞并非患者自身而是健康人。它最大的优势在于相对自体CAR-T便利得多的细胞获取和制备，以及随之而来大量生产带来的患者无需等待以及价格方面的双重优势。与自体CAR-T相比，从技术上来说，限制其安全性/有效性的最大问题便是其“异体”的特性，可能会带来一系列的GvHD和HVGR事件。

目前常见的做法是敲除细胞上的TCR，当然如果能够在配型上储备足够多类型的产品那么从概率上来说也可能满足一部分患者的配型从而在一定程度上减少排异反应的发生。

类似敲除细胞某些结构这样的动作其实涉及到所有CAR-T都会面临的一大问题：基因编辑。

基因编辑的风险目前暂时没有哪款上市产品有明确的表现，至少数万例的患者/受试者数据显示多年来没有CAR-T细胞恶变的情况发生。但是长远来看，涉及基因治疗产品的安全性仍将会成为一个课题。特别是在临床试验中，无论是试验期间的安全性评价还是后续的长期随访都将逐渐收紧，变得更加规范化。

我国出台的相关技术指导原则中对需要关注内容就进行了简单的例举：基因整合活性、长期表达、潜伏再激活、持续感染、基因编辑活性、非预期生物分布、基因重排或者重组、免疫原性、脱落与传播、其他考虑因素等，更新一步的还有具体编辑手段对应的随访年限也有明确列出。总的来说CAR-T的开发会变得更加复杂，需要企业关注的时间变得更长。

既然提到了长期随访，其实“长”本就是CAR-T的一大优势，CAR-T扩增效应强，在体内存留时间长，但相应地它最受关注的缺点就是快速扩增带来的安全性风险。相较于扩增困难甚至很多目前设计都采用了多次给药的NK细胞等产品，CAR-T细胞在人体内的扩增和存留时间使得其目前在血液瘤中的应用可以做到单次给药，乃至在给药后数年都可以在患者体内已无相应抗原的情况下检测到循环的CAR-T细胞。这个治疗的特点相比于那些需要反复化疗，长期服药的肿瘤治疗是一个特大的优势，它有效地避免了多次给药可导致的不良反应，治疗中断，极大地提高了病人的依从性。

上文提到了CAR-T的安全性风险，诚然细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、血细胞减少症、弥散性血管内凝血、感染等等都是很棘手的问题，好在应对这些问题国内外有像《嵌合抗原受体 T 细胞疗法的免疫相关不良事件管理：ASCO 指南》、《CAR-T细胞治疗恶性血液病及免疫靶向治疗相关感染管理指南》这样权威的指导意见发布，而且国内相关领域研究者/医务人员无论是对IL-6、皮质类固醇等（均用于控制CRS）的应用还是对安全性事件临床表现的认知据笔者了解随着用药患者数量的上升已经积累了一定的的临床经验乃至个人见解。

说了CAR-T那么多优缺点，研究的大多数目光仍聚焦在肿瘤领域。其实作为一种治疗手段，CAR-T开发非肿瘤领域的理论基础可能大大地领先于肿瘤领域。

首先，肿瘤的一大特点是它需要被100%地“治愈”，需要杀灭所有的肿瘤细胞，否则就容易导致复发。而许多非肿瘤疾病对部分异常的细胞进行杀伤就有可能大大地缓解病情，达到临床目的。

其次，肿瘤细胞高突变的特点会带来表位的异质性，容易导致固定靶点的CAR-T的抗原逃逸。而一般细胞的异质性和突变远远不能和肿瘤细胞相提并论，CAR-T的效应理论上会更长久。再者肿瘤体积可大可小，较大的肿瘤需要更多的免疫细胞进行杀伤，对应输注的CAR-T带来的安全性风险就会更大，相较之下非肿瘤疾病因为需要杀伤的目标细胞较少，输注的细胞数量可能能够避免很多目前常见的不良反应。

同时，较大的肿瘤会有更为复杂的肿瘤微环境，这也是目前学界认为实体瘤CAR-T疗效不佳的原因之一，而非肿瘤疾病并不存在这种环境。

最后，除B细胞血液瘤CD19这样的靶点外，大多数肿瘤并没有绝对特异性的靶点，这可能会导致后续“脱靶”效应带来一系列安全性隐患，非肿瘤领域疾病的目标细胞反而能够更容易找到特异性强的靶点。

未来CAR-T的道路可能不会如它治疗血液系统恶性疾病走得那么顺利，但是它的发展潜力可以说难以估量，充分理解并发挥它的优势，规避它的劣势，也许CAR-T在不久的将来也能够成为像单抗类一样覆盖多领域的“明星”治疗手段。

附录：

已上市CAR-T产品信息概览