食物影响（Food effect, FE）研究是新药临床药理学研究的重要组成部分。药物-食物相互作用可能对药物的安全性和有效性产生显著影响。本文将简要阐述食物影响研究的必要性、开展时机、研究设计，并通过案例简要介绍食物影响研究的结果解读。
CDE 2021年底发布的《新药研发过程中食物影响研究技术指导原则》[1]中提出对于新化学实体（NCEs, new chemical entities）的口服制剂，一般均需要开展FE研究。对于其他情形，例如改良型新药调释制剂或新的复方制剂等，需考虑进行FE研究。
01、When_FE研究开展时机
建议在临床研发过程中尽早评估食物影响。
可在早期临床研发过程中初步评估食物对试验制剂体内暴露的影响程度。
通常应在确证性临床研究前开展FE研究。
02、How_FE研究关键设计及数据解读
研究人群：通常选择健康成年受试者，男女兼有。
样本量：建议每个膳食类型组别中至少纳入12例受试者。
剂量选择：建议在拟定的临床治疗剂量范围内选取。
PK 样本采集：空腹和进餐状态给药期间，样本采集应可表征完整的血药浓
度-时间曲线[2]（如每个给药周期每名受试者收集12~18个样本）。
试验设计（见表1）：推荐采用随机、单次给药、两周期、双交叉试验设计；如药物半衰期较长也可采用单次给药、平行试验设计。
表1.研究设计
膳食类型（见表2）：FE研究中主要膳食类型包括高脂餐和低脂餐。
表2.膳食类型的定义
FE研究数据分析及解读：建议以空腹组为参照，采用平均生物等效性方法进行数据分析，将药物的暴露量参数（AUC0-∞、AUC0-t和Cmax）使用自然对数进行数据转换，计算进餐组和空腹组的几何均值之比及其90%置信区间。若两试验组间Tmax和tlag存在差异，建议阐明这种差异与临床疗效的相关性。
若进餐组和空腹组AUC0-∞（或AUC0-t）、Cmax的几何平均值比的90%置信区间均落在80%~125%范围内，一般可以认为食物对药物的生物利用度无显著影响，除非药物的暴露-效应关系提示有更合适的评价标准。
当进餐组和空腹组AUC0-∞（或AUC0-t）和Cmax的几何均值之比的90%置信区间未完全落在80%~125%范围内时，需根据临床数据库中药物暴露-效应关系的已知信息解释FE研究结果及临床意义，并根据药物的治疗窗给出具体的用药建议。
03、入排标准中食物影响考量
食物通过改变胃肠生理和影响药物代谢酶CYP450酶的活性及表达进而影响药物的系统暴露[3-4]。因此，在入排标准中需对胃肠功能及可能会改变药物代谢酶的食物进行限定。在入排标准中通常需对以下情况进行排除：
1）受试者在服用研究药物前7天内食用含葡萄柚的食物或饮料。
2）已知或可疑酗酒的受试者。
3）大量饮用含咖啡因饮料(如咖啡、红茶、绿茶、可乐、功能饮料)的受试者。
4）有烟草依赖史的受试者。筛选检查前30天内使用烟草或含尼古丁产品（如烟斗、雪茄、尼古丁贴片、咀嚼烟草、鼻喷雾剂、吸入器、尼古丁口香糖）的受试者。
在日常饮食中，对药物代谢影响较多的食物见表3。
表3. 对主要CYP450酶有影响的食物[4]
04、运营阶段的饮食控制
FE研究设计中饮食、饮水注意事项：
示例-空腹状态
研究给药前夜至少空腹10小时（包括食物和饮料，可适量饮水）后，给药时以240毫升水送服试验药物。服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水。服药后4小时内不允许摄入任何食物。在整个研究过程中，受试者在同一时间接受标准化饮食。
示例-进餐状态
研究给药前夜至少空腹10小时（包括食物和饮料，可适量饮水）后，受试者于研究当日给药前30分钟时开始食用推荐的餐食，并在30分钟内用餐完毕，在开始进餐后30分钟时用 240毫升水送服试验药物。服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水。服药后4小时内不允许摄入任何食物。
05、定量药理学工具在食物影响中的作用
口服药物与食物同服是否会受其影响主要取决于药物的理化特性。生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System ，BCS）（见表4）和生物药品处置分类系统（Biopharmaceutical Drug Disposition Classification System ，BDDCS）根据药物的溶解度、渗透性和代谢特征进行分类，有助于初步预测药物可能的食物影响。此外，也可借助定量药理学工具基于药物理化性质和机体生理学参数对其可能的食物影响进行预测，如使用GastroPlus软件建立生理药代动力学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型用于预测食物对药物的影响。
表4. BCS分类系统
06、FE研究的案例分析
案例一：
一项在中国健康志愿者中评估食物对单剂量舒尼替尼及其活性代谢物药代动力学及耐受性的影响的研究[5]，共纳入20例健康受试者（男女比例1：1），试验设计为单中心、随机、单剂量、两周期、双交叉试验，两周期间洗脱期为3周，受试者需在给药前30min内用完早餐，服药后4小时食用标准饮食及250ml水。采集一系列血浆用于评估舒尼替尼及其活性代谢物PK，PK代谢特点详见图1-2。
通过计算舒尼替尼及活性代谢产物的药代动力学参数（AUC0–336，AUC0–∞，Cmax）进食及空腹时比值的90%置信区间，表5数据可以看出AUC0–336和AUC0–∞的90%置信区间均落在生物等效性参比范围内（80%-125%），说明药物的总暴露量在进食和空腹时等效；而Cmax 90%置信区间（49.4%~81.8%）在BE参比范围（80%-125%）之外，说明与食物同服时药物入血速度减慢，可能是由于进食后胃排空减慢，延长了药物在胃内停留时间，尚需结合暴露-效应关系进一步评估该变化是否具有临床意义。
试验结果如下：
图1. 健康受试者空腹及进食状态下单剂量口服12.5mg舒尼替尼后原型药LogC-时间曲线（n=20）
图2 健康受试者空腹及进食状态下单剂量口服12.5mg舒尼替尼后活性代谢物LogC-时间曲线（n=20）
表5. 舒尼替尼进食与空腹给药时药代动力学参数比值 (90% CI)。
案例二：
使用GastroPlus建立PBPK半生理吸收模型，分别预测齐拉西酮在空腹及伴随5种餐食（见表6）给药时的药时曲线[6]。其中，齐拉西酮静脉药代动力学和口服吸收通透性已在临床研究中测得。
表6. 食物影响研究中的6种餐食条件
本研究首先使用软件默认值进行预测，发现默认值对空腹时给药的PK预测较好，对不同餐食下给药的PK预测有一定偏差（见表7）。因此，在本研究对软件的默认值进一步优化。
表7.预测在6种不同的饮食条件下给予盐酸齐拉西酮后盐酸齐拉西酮盐酸由平均血清浓度-时间曲线计算的参数总结
模型优化时使用先前发表的食物效应研究中提供的每种餐食的详细饮食信息，预测了胃的pH值、体积和胃排空 [7]（表8）。将每种餐食预测得到的特定参数纳入模型，进行食物影响预测。图3比较了高热量/高脂肪饮食对盐酸齐拉西酮PK影响的预测值与观察值，发现优化后的模型可更准确的预测该餐食对药物PK的影响，同时，在其他餐食也发现类似的结果。
表8. 模拟使用的胃肠参数（模型优化）
备注：VolSI、 VolLI和StoVol分别是小肠、大肠和胃体积百分比。GET胃排空50%的时间。
图3. 比较高热量/高脂肪饮食对盐酸齐拉西酮血清浓度-时间曲线曲线的影响
此外，本研究使用的半生理吸收模型也表明在预测齐拉西酮的食物影响时应将进餐量考虑进去，这对于BCS I类或II类化合物可能也适用。
07、总结
食物作为影响口服药物药代动力学的一种变异因素，可通过多种机制改变药物的系统暴露，进而影响到药物的安全、有效性。相信通过充分和完善的规划及考量，在药物研发过程中及早并全面的了解药物的食物影响信息，将食物影响的探索研究融入到早期临床研究的开发计划中，可在分析食物对暴露影响的同时为临床确证性研究提供指导，并有助于指导临床合理用药。
参考文献
[1] CDE-新药研发过程中食物影响研究技术指导原则-2021
[2] 国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.
[3] F.J.O. Varum and G.B. Hatton and A.W. Basit.Food, physiology and drug delivery[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2013.DOI:10.1016/j.ijpharm.2013.04.034.
[4]章冉冉,阳国平,荆宁宁,等.食物对细胞色素P450药物代谢酶的影响[J].中国临床药理学与治疗学, 2014, 19(2):200-0.
[5] Ding LK, Jia N, Yang L, Li JK, Song W, Wang MH, Wang C, Gao XH, Wen AD. Effect of Food on the Single-dose Pharmacokinetics and Tolerability of Subutinib and its Active Metabolite in Chinese Healthy Volunteers. Drug Res (Stuttg). 2016 Mar;66(3):160-4. doi: 10.1055/s-0035-1559644. Epub 2015 Sep 1. PMID: 26325166.
[6] Sutton S C , Nause R , Gandelman K .The impact of gastric pH, volume, and emptying on the food effect of ziprasidone oral absorption[J].Aaps Journal, 2017, 19(4):1-7.DOI:10.1208/s12248-017-0065-9.
[7] Hunt J, Stubbs D. The volume and energy content of meals as determinants of gastric emptying. J Physiol (Lond). 1975;245:209–25.
