为鼓励以患者为中心、以临床价值为导向的药物创新，中国药监机构提出了突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四种药品加快上市注册程序，以尽可能缩短审评时间，加快具有突出临床价值的临床急需药品在中国上市。
这四种加快上市注册程序中，突破性治疗药物程序主要用于防治威胁生命或严重影响生活质量的疾病的药品；附条件批准程序主要用于现有临床研究数据尚不能完全证明其获益大于风险，但已有初步证据表明其具有显著的临床价值的药品，目的是缩短临床药物试验的研发时间，提高药物可及性；优先审评审批程序是通过缩短审评期限、优先安排核查检验、接受滚动递交资料等措施，减少上市许可审评审批过程中的等待时间；特别审批程序是在可能出现突发公共卫生事件或者突发公共卫生事件发生时，为满足公众对防治药品的需求而设立的加速程序。
其中，附条件批准程序可直接缩短药物临床试验时间，因此其配套政策和审批标准相较于其他三种程序更受业界关注。
由于中国附条件批准制度建立时间较短，法规制度尚在完善中，各方理解也有所不同。为此，本文对中美欧药品附条件批准上市程序进行梳理，探讨中美欧附条件批准上市程序和技术要求的异同，以期为药品注册路径的选择提供参考。
美欧附条件批准上市程序
1992年，为解决未满足的医疗需求，美国颁布《处方药用户付费法案》( PDUFA) ，通过法律正式确立了药品加快审评审批制度1。同年，FDA 修订《美国联邦法规汇编》第21 篇( 21 CFR) 第314( H) 条款和第601( E) 款，首创了加速批准制度（Accelerated Approval），允许基于替代终点或中间临床终点批准药品上市2,3。2012年，美国国会通过了《FDA 安全与创新法案》( FDASIA) 第901 条款中对《联邦食品、药品和化妆品法案》( FD＆C) 第506 ( c) 条款的修订，同意FDA 采用替代终点或中间临床终点来加速治疗重大疾病药物的批准4。2014年和2019年，FDA 分别针对药品和再生医学疗法制定行业指南，进一步完善了加速批准的条件和依据等信息。
2004年，欧盟同样为了满足患者的合理用药需求，同时顺应科学和治疗手段的迅速发展，欧盟法规(EC) No 726 /2004 第14(7) 条款规定，与申请人协商后，欧洲药品管理局(EMA) 下辖人用医药产品委员会( CHMP) 可附特定条件批准药品上市5。2016年欧盟附条件上市许可程序正式建立，发布了（EC）No 507/2006条例，实施附条件批准上市程序（Conditional Marketing Authorisation），允许基于不完整但能够初步证明药物获益大于风险的临床试验数据批准上市，上市后应通过完整的临床试验证明安全有效性6。( EC) No 726 /2004同时规定附条件批准上市药品须提交完整的药学研究数据；用于危害公众健康的紧急情况时，如药学研究数据不完整，经个案评估并结合获益-风险评价后可附条件批准上市7。
由此可见，美国主要基于替代终点或中间临床终点进行批准，欧盟则侧重对获益和风险平衡进行考量，但都是基于已获得的证据可预测临床获益，以此提高急需药物的可及性。美国和欧盟附条件批准政策详见表1。
表1. 美欧附条件批准上市程序比较
中国附条件批准上市程序
我国2019年修订的《药品管理法》第二十六条首次在法律层面提出附条件批准上市8，2020年7月1日实施的新版《药品注册管理办法》第六十三条规定了附条件批准上市的适用范围与上市后继续研究要求，标志着我国正式实施附条件批准上市制度9，同年发布的《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）》和《药品附条件批准上市技术指导原则（试行）》，为申请附条件批准上市提供了明确的定义、适用范围、工作程序及技术要求10，11。
近日，为进一步完善药品附条件批准上市申请审批制度，国家药监局综合司公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》意见（以下称修订征求意见稿），本次修订加强了附条件批准药品上市后的监管，同时明确规定如已有药品获附条件批准上市，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请12，这一新规给新药注册路径的选择带来新的挑战。
2.1定义
附条件批准上市是指用于严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病、公共卫生方面急需的药品，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，在规定申请人必须履行特定条件的情况下基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而批准上市。应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，基于Ⅲ期临床试验期中分析数据，经评估获益大于风险的也可附条件批准上市11。
2.2适用范围
药物临床试验期间，符合以下两种情形的药品可以申请附条件批准：
治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；
应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。
2.3技术要求
附条件批准上市的药品应能提供有效治疗手段，具体应满足下列条件之一：
与现有治疗手段相比，对疾病预后有明显改善作用；
对现有治疗手段不耐受或无疗效的患者，可取得明显疗效；
与现有治疗手段不能联用的其他关键药物或治疗方式联用，取得明显疗效；
疗效与现有治疗手段相当，但可避免现有疗法的严重不良反应，或明显降低有害的药物相互作用，显著改善患者的依从性；
可以用于应对新出现或预期会发生的公共卫生需求。
现有治疗手段是指在境内已批准用于治疗相同疾病的药品，或者标准治疗方法等。通常，这些治疗手段应为当前对该疾病的标准治疗。附条件批准上市的药品，在临床获益未经证实前不作为现有治疗手段。
对于符合附条件批准情形的药品的临床数据，可基于替代终点、中间临床终点或早期临床试验数据而附条件批准上市，但其药学、药理毒理学要求与常规批准上市药品相同。
2.4申请程序
中国附条件批准上市程序流程如图1所示。
图1.中国附条件批准上市程序流程
1.申请人通过沟通交流会议提出申请
申请人可在药物临床试验期间于药品上市许可申请递交前，提交沟通交流申请（Ⅱ类会议），与药审中心就附条件批准事宜进行充分的沟通交流。申请优先审评审批的，可一并提出进行沟通交流。已纳入突破性治疗药物程序的，可申请I类会议。沟通交流会议纪要将作为附条件批准上市申请的受理、立卷审查和审评的重要依据。此外，在上市申请审评期间，申请人仍可就上述内容与药审中心进一步沟通交流并达成一致意见。
2.申请人提交申报资料
经沟通交流评估确认初步符合附条件批准要求的，申请人可以在提出药品上市许可申请的同时，向药审中心提出药品附条件批准上市申请，并按相关技术指导原则要求提交支持性资料。申请优先审评审批的，可一并提出申请。
3.审评审批
审评通过附条件批准药品上市的，发给药品注册证书，并载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。附条件批准上市申请不通过的，申请人可以在完成相应研究后按正常程序重新申报。
修订征求意见稿中进一步明确，附条件上市药品注册证书有效期由药审中心在审评中与申请人沟通交流后根据上市后研究工作的完成时限及审评完成时限确定，原则上可在上市后研究完成时限的基础上增加一年。如在审批期间其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品在我国获准常规批准上市，该在审品种不再符合附条件批准上市要求的，申请人可提出转为常规批准。
4.上市后要求
根据替代终点和早期临床试验数据而附条件批准上市的，应设计并完成以临床终点为主要终点指标的确证性临床试验。根据中间临床终点而附条件批准上市的，应继续完成确证性临床试验。申请人应与药审中心就上市后承诺完成的研究等内容共同讨论并达成共识，申请人应承诺按时完成所有的临床试验，收集药品安全性数据，定期评估与药品使用相关的风险情况。
修订征求意见稿中进一步规定，附条件批准前就要开启确证性研究，原则上在4年内完成确证性研究，自附条件批准上市之日起每12个月向药审中心书面报告上市后研究进展。
5.转为常规批准上市
药品上市许可持有人按照药品注册证书中所附的特定条件，在规定期限内完成新的或正在进行的药物临床试验后，以补充申请方式申报，审评通过的转为常规批准上市。
修订征求意见稿进一步规定，附条件上市的药品转为常规批准后注册证书有效期调整为5年，从该补充申请批准之日起算。附条件批准上市的品种/适应症转为常规批准之后方能开展第一轮再注册工作。
6.注销程序
对附条件批准的药品，持有人上市后研究不能证明其获益大于风险的或逾期未按照要求完成研究并提交补充申请的，由国家药品监督管理局按程序注销其药品注册证书。
2.5申请要点
附条件批准不是完全批准，更不是降低批准标准。药品是否可以获得附条件批准，与其创新性、对新药机制和疾病致病机制的了解程度、目标适应症人群临床需求的迫切程度等多方面因素有关。药品需满足特定情形和条件，才有可能获得附条件批准，以下为附条件批准上市申请要点。
1. 药学、药理毒理学研究应符合常规批准上市药品要求。
2. 临床试验设计和执行过程无重大缺陷。
3. 巧妙地选择替代终点、中间临床终点，显示其与临床获益的关联性和生物学合理性，这是“附条件批准”最重要的指标。
4. 已获得的安全性和有效性数据应能够表现出明显优于现有治疗手段的临床价值，即获益大于风险，体现其临床价值。
5. 药物作用机制清晰，体内、体外和临床数据应一致，能形成完整的证据链。
6. 对附条件批准上市后可能面临的风险进行充分说明，并提出相应的风险管理措施。
7. 上市后承诺的临床研究必须与监管机构达成共识，保证试验质量和进度，并证明药品临床获益大于风险，这是附条件批准转为常规批准的关键条件。
2.6附条件批准药品情况
2020至2022年，已有75个品种（涉及86个适应症，128个受理号）附条件批准上市，其中抗肿瘤药物占79%、新冠药物占11%、血液系统疾病药物占6%、内分泌药物占2%、抗感染和免疫药物各占1%；罕见病药物占3.5%，儿童药物占7.1%，其他药物占89.4%，见图2；已有8个品种完成了上市后研究，转为常规批准13，14。
图2. 2020-2022年附条件批准药品情况(按适应症计)
从以上数据可以看出，附条件批准转为常规批准的转化率为10%，与美国和欧盟40%—50%的转化率相差较大，部分原因可能是我国实施附条件批准程序时间较短，附条件批准上市药物尚未能完成确证性研究，也有部分企业未能如期完成确证性研究的原因在于积极性不足和风险控制能力有限。
总结
药品附条件批准上市是在未完成完整的临床研究的情况下，通过先批准后验证的形式，加快具有突出临床价值的临床急需药品上市。美国的附条件批准主要是基于替代终点的批准；欧盟根据风险和获益做出批准决定，即产品上市对公共卫生带来的益处大于缺少完整数据带来的风险。我国药品附条件批准程序总体思路吸收了美国和欧盟的精华，规定在基于替代终点、中期分析、早期临床试验数据或境外临床试验数据而批准上市后，申请人必须按承诺完成所有的确证性临床试验。
附条件批准上市制度既满足了临床急需的用药需求，也为申请人创造领先市场的竞争优势，但也出现了部分附条件上市药物在附条件上市后不积极开展确证性研究，从而导致药监部门无法获得后续关键性数据支持来完成其正式上市审批。
为此，监管部门发布了《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》，明确规定附条件批准前就要开启确证性研究，4年内完成确证性研究，已有药品获附条件批准上市后，原则上不再同意其他同机制、同靶点、同适应症的同类药品开展相似的以附条件上市为目标的临床试验申请等等。
所以，对于拟附条件批准上市的药物，建议申请人前瞻性布局并充分调研同类药物临床研发状态，提前和药审中心沟通临床开发策略，达成一致后加速研发，同时在药物开发过程中关注同类药物确证性研究的进展，适时调整开发策略，避免后续的注册风险。
参考资料
1. FDA. Prescription Drug User Fee Act ( PDUFA) of 1992 . （1992-09-16）
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10. NMPA. 药品上市许可优先审评审批工作程序（试行）.（2020-07-07）
11. CDE. 药品附条件批准上市技术指导原则（试行）.（2020-11-19）
12. NMPA.国家药监局综合司公开征求《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序（试行）（修订稿征求意见稿）》意见. ( 2023-08-25)
13. NMPA. 2022年度药品审评报告.
14. CDE. 加快新药上市过程中的沟通交流线上宣讲会. ( 2023-06-16)
