临床试验中的富集（enrichment）是指根据受试者的某些特征（如人口学、病理生理学、组织学、基因组和蛋白组学等）前瞻性地选择研究人群，可以预期在选择的人群中检测出试验药物疗效的可能性高于未选择的人群。

富集策略的目的是为了入组能够从试验药物获益最大化的受试者，以提高临床试验的效率。对此，FDA和CDE发布了相应文件，以指导药物临床开发过程中富集策略的应用。

富集策略的主要类型

A. 同质化富集

同质化富集是指通过减少受试者间的异质性，以提高临床试验的检验效能的一种研究策略。包括限定相应范围的疾病基线测量结果或表征该疾病的生物标志物选择患者（减少患者间变异性），并排除病情或症状会自发改善、或测量结果差异大的患者（减少患者内变异性）。

减少变异性最简单且实用的方法是尽量选择病情稳定的受试者，同时对入选受试者进行精准定义，并对疾病的状态和有关变量进行精确测量。

常用的方法包括：

精确定义入组标准，确保基线特征的一致性

排除基线检测结果不稳定的受试者

尽可能入选依从性好的受试者

培训研究人员遵守方案规定执行研究

识别和选择可能遵守治疗的患者，以减少药物暴露量的变异性

在随机化之前使用安慰剂导入期以排除自发改善或安慰剂反应大的患者

排除可能无法耐受药物的患者

排除可能因为并发症而提前退出研究的患者

B. 预后型富集

预后型富集是指通过对预后型标志物的识别，入选更有可能观察到终点事件（用于事件驱动型研究）或疾病进展（用于连续测量终点）的高风险人群的策略。该策略可增加不同组别之间的绝对效应差异，但不会改变相对效应。

对于以事件为终点的临床试验，为了达到目标的检验效能，研究所需要的样本量取决于药物效应的大小以及在对照组中事件的发生率。高风险人群经治疗后终点事件发生率降幅较大，检验效能更高，所需的样本量更小，也可以在较短的时间内观察到更多的事件数。通常，药物开发选择在高风险人群中获得成功后，后续会开展在低风险人群中的临床试验，而在低风险人群中会调整研究终点。

预后型富集策略也可以用于以减缓疾病进展为终点的临床试验。同样，选择疾病进展可能较快（包括某些临床特征、某些指标异常等）的受试者，可以在较短的时间内观察到更大的变化，获得更高的检验效能。

C. 预测型富集

如果某种疾病的受试者中只有一部分对试验药物有应答，预测型富集可根据受试者的病理生理、既往对药物的应答、或与药物作用机制有关的疾病特征选择对试验药物最可能有应答的受试者，以提高试验的效率。该策略既可增加试验药物的绝对效应，也能增加其相对效应，因此能够以较小的样本量获得较高的检验效能。

基于病理生理学特征的富集指标可以是蛋白组/基因组学的生物标志物、疾病分期/分型、或活性代谢物的产生能力。此外，也可根据既往对试验药物或类似药物的应答证据进行富集设计；而对于在研究开始前无法根据标志物识别出可能对试验药物有应答的受试者的临床试验，可以设置合理的筛选期来筛选治疗有效的受试者，将有应答的受试者进行随机分组接受试验药物或对照药物、或使用随机撤药设计。

当试验药物在标志物阳性的人群中更有效，但证据尚未充分到足以完全排除标志物阴性的人群时，可以采用标志物分层的设计。

基于标志物的分层设计研究，不同的分析策略获得的结果将支持不同的临床用药指导，可以有几种分析策略：

a）阳性人群及阴性人群的序贯或平行分析

b）阳性人群及全人群的序贯或平行分析

c）阳性人群、阴性人群及全人群的序贯分析

D. 适应性富集

当试验药物在标志物阳性和阴性的受试者中的疗效不确定时，试验可以同时入组标志物阳性和阴性的受试者，根据期中分析结果适应性地调整需要入选的受试者（如改变入组标准或仅纳入一个亚组的受试者），或调整样本量。适应性富集计划需预先制定，并注意保证试验的合理性和完整性。

早期临床开发中富集策略的考量

早期临床试验提供药物安全性及有效性的初步信息，探索相应的剂量范围并评估量效关系。试验的结果可以提供证据证明试验药物的初步疗效（概念验证），并支持亚组人群以及最优剂量的选择。富集策略常被应用于以支持注册上市为目的确证性临床试验，而合理的标志物或亚组的识别一般基于早期临床试验结果获得。因此，完整的药物临床试验开发需要在早期阶段开展富集策略的规划。

在早期临床开发阶段进行亚组识别时，需要考虑的因素包括：药物的作用机理、临床上的可解释性、临床上的可操作性、亚组变量个数和类型的定义。亚组通常由患者的内在和/或外在因素来定义，包括人口学特征、实验室检查指标、基因组/蛋白组相关标志物、疾病的严重程度或分型、临床状况等。这些定义分组获得的早期临床数据将为后续研究中富集策略标志物的选择提供指导。

在早期临床试验中的亚组分析，其目的是发现药物在不同亚组间疗效和/或安全性方面的差异，进而提出研究假设，以待在后续的临床试验中进一步探索和验证。因此，探索性亚组分析主要关注的是其结果在生物学上的合理性或临床上的可解释性，是否进行多重性调整可根据研究目的而决定。

在早期临床开发阶段，除了采用亚组设计来规划整体开发的富集策略以外，富集策略也可应用于以初步有效性评估为目的的临床试验，以提供概念验证。基于预测型或预后型富集策略，更高应答率或更大应答水平的人群选择，可以提高检测出有效的试验药物的机会，并且可以在一个较小的样本量中达到目标的检验效能。

参考资料

FDA《Enrichment Strategies for Clinical Trials to Support Determination of Effectiveness of Human Drugs and Biological Products》

FDA《Clinical Pharmacogenomics - Premarket Evaluation in Early-Phase Clinical Studies and Recommendations for Labeling》

CDE《药物临床试验富集策略与设计指导原则》

CDE《药物临床试验亚组分析指导原则》

Biomarker enrichment strategies: matching trial design to biomarker credentials. Freidlin, B. & Korn, E. L. Nat. Rev. Clin. Oncol. 11, 81–90 (2014)