下图这幢摩天大楼大家应该非常熟悉，是拥有地上103层、地下4层，共计107层的中国北方最高建筑。同时，它也是凯诺医药总部的所在地。

天津周大福金融中心 

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一幢摩天大楼建设的关键点，远不止其高度，从设计、建设到验收是个系统性的大工程，背后是复杂的设计、精密的计算和严谨的执行。实际上，研究者文件夹的管理也跟建造摩天大楼类似，背后存在很多值得钻研的学问。

今天，我们就来聊一聊，研究者文件夹这幢“摩天大楼”是如何拔地而起的。

何为研究者文件夹

《药物临床试验质量管理规范》（下称GCP）第二章第（三十三）条对必备文件进行了解释：必备文件指能够单独或者汇集后用于评价临床试验的实施过程和试验质量的文件。GCP第八章“必备文件的管理”中指出：临床试验“必备文件是申办者稽查、药品监督管理部门检查临床试验的重要内容，并作为确认临床试验实施的真实性和所收集数据完整性的依据。申办者、研究者和临床试验机构应当确认均有保存临床试验必备文件的场所和条件”。

必备文件的产生贯穿整个临床试验过程，到底如何管理才是符合GCP的要求的呢？

这里我们就要callback开头提到的摩天大楼建造了——GCP关于必备文件的管理要求我们可以看作是框架设计理念。而落到具体项目上，我们需要结合理念、公司SOP和项目情况，设计符合项目特点的大楼，而必备文件作为这些大楼的住户，将在不同时间“入住”，到全部住进来了，这个楼的使命就基本完成了。

而项目层面的大楼分两类，建在申办者处的称为试验主文档（TMF），另一栋建在研究者/临床试验机构处的，我们称为研究者文件夹（ISF）。今天我们就来谈一下ISF这栋大楼应该如何建设。

谁来建大楼，如何给住户分配楼层

前面说过，GCP对于“建楼”这件事只提出了原则性要求，但这个楼怎么建、谁来建、谁来负责查验是否合格、谁来帮助住户办理入住并没有明确规定，这个时候就要到公司SOP里找答案了。

根据凯诺医药《研究者文件夹管理》SOP规定，项目经理（PM）将依据《研究者文件夹目录》确定项目适用的研究者文件夹目录，临床试验监查员（CRA）在此基础上负责建立各中心ISF，并负责ISF的管理直至研究中心关闭。在项目过程中，临床试验助理（CTA）将支持项目团队制作标准化ISF，并协助PM跟进研究中心情况。

依据SOP，我们可以有效避免落地分工不清或设计图纸非标化的状况，为建设大楼这个系统工程运转顺畅、大楼本身结构稳固打下坚实基础。标化的ISF目录可以保证所有必备文件“住户”都居者有其屋，同时结合项目实际的调整又能帮助团队更好地识别特殊文件需求，查对住户入住情况。

何时建大楼

通过SOP，我们了解了这栋大楼需要CRA来主导完成。何时建大楼成为了关键，它决定了何时住户可以有条不紊的搬进新家。

在回答这个问题之前，我们不妨先来聊一聊CRA工作中占比最重的一部分——研究中心访视和常见的访视类型：

一般在研究启动阶段，CRA会对每家中心进行一次研究中心启动访视（Site Initiation Visit, SIV），在这次访视中，CRA需要确认研究中心各项条件已满足启动要求，做好了迎接受试者入组的准备。到了项目进展过程中，CRA会执行常规访视 (Interim Monitoring Visit, IMV)，对研究中心的文件、数据、物资、药品、样本等进行查对，帮助申办者了解和监督项目在研究中心的运行情况。到项目收尾时，CRA又将执行关中心访视(Close-Out Visit, COV)，在研究中心层面关闭掉项目。

了解完以上中心访视类型，关于何时建ISF“这栋大楼”大家心里应该也有了答案：ISF的建立应在SIV之前，最晚应在SIV当天完成。

鉴于SIV当日通常诸事繁杂，建议CRA将ISF资料的准备前置，比如在协议签署期间即建好文件夹初始版本。这个阶段的ISF通常包含四类文件：项目层面的统一文件、根据项目模板制定的中心特殊文件、SSU期间产生的中心文件和其他中心特殊文件。CRA可以通过与临床研究协调员(CRC)协作来提高ISF的收集效率，并提前统计缺少的文件，在SIV当天进行针对性的收集。

就像大楼只能盖在获批的地块，建好的ISF也必须储存于一个符合条件的环境。保存ISF的设备和条件应当具备防止光线直接照射、防水、防火等特点，且确保除项目授权人员外，其他人员无直接接触权限。

经过以上流程，我们得到了一栋符合GCP要求的大楼，接下来就是“开门迎客”了。

谁可以入住

ISF这栋大楼就好比是个销售火爆的期房，建好的时候每个房间都是已售状态，入户要有凭据、经查对。

CRA会在IMV中帮助符合要求的住户依次搬入并查对户口，确认该进来的是否都进来了，不该进来的有没有混进来。一旦发现条件不满足入住标准的，CRA要确保其在符合标准后才能办理入住。CRA判断住户是否符合要求的标准，一般包括GCP、《药物临床试验必备文件保存指导原则》、项目SOP等。

每次IMV中，CRA核对的文件一般可以分为以下两类：

1.项目文件的更新，例如方案、CRF、研究者手册、DSUR等项目文件的各种已批版本；

2.中心文件的更新，例如签署的ICF、方案违背/SAE/妊娠报告及相关伦理文件、新增授权人员资质/授权文件及培训记录、药品/样本/物资文件更新等，以及与访视相关的签到表、确认函、跟进函等文件的更新。

这里有个小技巧分享，建议CRA可与研究者和CRC提前沟通，将上次监查至这次监查期间新产生的文件单独归档在一个文件夹中，这样CRA每次可以集中整理新增文件，提高监查效率。

物业托管安排

当住户全部搬入，CRA的工作也进入了收尾阶段。一般在关中心数据清理阶段，CRA就应开始联系，为这栋大楼交付后的长期管理找一个合适的物业管理单位，确保文件在法规要求和合同规定的时间内被妥善保管。

这个物业管理单位就是研究中心机构。CRA应确保交接至机构存档的文件正确且完整，符合GCP、SOP、试验项目及研究中心相关要求。根据GCP第八十条“用于申请药品注册的临床试验，必备文件应当至少保存至试验药物被批准上市后5年；未用于申请药品注册的临床试验，必备文件应当至少保存至临床试验终止后5年。”

在此基础上，CRA还应提醒机构注意项目合同要求，若合同中有延长保存时间或更换保存地点等条款规定，应确保研究中心机构知晓。

至此，ISF这栋大厦终于交付，合法合规、保质保量。

写在最后

正如这世上任何大规模工程的建设，一个ISF的建立和管理可能历时数年，涉及多个团队的协作，想做好实属不易，需要系统、标准保障，需要有经验的团队协作，需要各方的重视和支持，而这只是临床试验诸多工作中的一环。环环相扣，我们才有宜居的社区。当每个社区都以高标准建造，随着时间的推移，我们才可能得到美丽的城市。

临床试验可以帮助人类发现或验证某种试验药物的作用和不良反应，进而拓展医疗的边界，最终帮助患者获得更好的治疗。作为一个临研人，我们知道质量无小事，生命最宝贵，知道虽行路不易但行则将至。我们合规为先，我们坚定始终。相信通过更多临研人的共同努力，必将可以使更多患者获益。

参考文献：

《药物临床试验质量管理规范》