在2023年1月，FDA发布剂量优化指南草案（即《Optimizing the Dosage of Human Prescriptin Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Disease》[1]，下称“该草案”）。该草案旨在帮助开发新型的抗肿瘤药物（如激酶抑制剂和单克隆抗体等）的企业在递交新药申请前进行剂量优化。该草案不适用于首次人体试验的起始剂量选择，以及放射性药物、细胞和基因治疗产品、微生物或癌症疫苗的剂量优化问题。
该草案建议申请人在临床开发期间，进行充分地剂量探索和数据分析，并在获批之前确定药物的最佳剂量，以避免上市后大量患者暴露于无法获得最大效益的剂量中。
一、剂量优化的背景
一直以来，制药企业在进行抗肿瘤药物的剂量探索试验（dose-finding trial，包括剂量递增和剂量扩展部分）时，通常采用类似细胞毒化疗药物的开发模式，即确定最大耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD），并在后续的临床研究中使用MTD或接近MTD的剂量（如MAD，Maximum Administered Dose），而未进一步优化剂量。这可能会给患者带来负面的结果，如在POC（Proof of Concept，概念验证）或关键性临床试验阶段，出现因不可耐受的用药暂停、中断或停止，上市后因不良反应而导致无法长期耐受，进一步影响后续其他的药物治疗等。
与此同时，使用MTD作为关键性临床阶段的研究剂量，也可能会影响企业后续临床试验或联合用药的开发策略，如被监管部门要求进行上市后研究，下图[2]展示的是因安全性或耐受性而需进行优化剂量的药物示例。
图1
在2021年5月，某公司开发的Sotorasib（LumakrasTM，国内未上市），基于124名局部晚期或转移性KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者的研究数据（Codebreak100），获得FDA的加速批准上市[3]。
在其剂量递增阶段，共纳入129名患者，剂量设计是180、360、720和960mg（po, qd），随后在此研究中有三分之二的受试者接受了最高剂量，其中58例患者（54%）出现了严重并发症，另有9例患者（7%）因毒性而停止治疗，但960mg仍被认为耐受性良好。
因此，FDA要求该公司进行一项上市后的随机临床试验，比较Sotorasib的960 mg与240 mg之间的差异[4]。而这一行动也被认为是FDA对于抗肿瘤药物的开发踏出了明确积极的一步，即抗肿瘤治疗能够像其他治疗领域一样，在进行关键性研究之前进行随机对照的II期剂量探索研究。
二、剂量优化的必要性
大多数新型的抗肿瘤药物，与传统的细胞毒化疗药物陡峭的剂量-效应关系极为不同。传统的MTD模式可能未进行充分的数据评估，如轻度毒性作用（如1-2级的不良反应）、剂量调整、药物活性、剂量-暴露-效应关系以及相关亚组人群的分析。
新型的抗肿瘤药物在临床开发过程中经常观察到与传统的细胞毒化疗药物不同的情况如下：
①在MTD以下的剂量可能具有与MTD一样的疗效但毒副作用更低；
②在某些情况下一直无法达到MTD。
以上两种情况下，若在后续的关键性临床试验中使用MTD或剂量递增阶段确定的最高剂量，可能会由于药物剂量过高而引起毒副作用，或剂量设置不合理导致患者未能获得最大临床效益。
三、在获批前进行剂量优化并确定最佳剂量的建议
在临床试验过程中，应结合相应的开发阶段和适应症，充分评估相关的非临床和临床数据，以及安全性和有效性方面的剂量-暴露-效应关系，以合理支持所选研究剂量（组）。
下图[5]总结了在2019-2021获批上市的几款小分子和ADC抗肿瘤药物，在临床试验阶段进行剂量-暴露-效应关系探索，以及使用随机剂量试验来支持剂量优化的示例。
图2
四、监管部门对最佳剂量选择的建议
FDA推荐通过以下5个方面来进行最佳剂量的选择：
①收集和解析临床药代动力学、药效动力学和药物基因组学数据：应充分探索不同给药方案、协变量、亚组人群对药物暴露[6]和暴露-效应关系的影响[7]；在合适的情况下，可进行药效动力学和药物基因组学的研究；
②多个剂量对比的临床研究设计：在评估抗肿瘤活性、安全性和耐受性的临床试验中，采用合理的设计进行多个剂量的比较，以减少上市申请时最佳剂量选择的不确定性；
③全面评估药物的安全性和耐受性：
i 应分析药物暴露的持续时间（如分析接受了整个临床研究的全部预期给药的、试验期间出现剂量中断、或剂量减少和停用药物的患者比例），以及发生严重不良反应的患者比例等；
ii 若试验设计的给药方案中包含有较高风险需进行剂量调整的剂量，或包含与严重不良反应相关的剂量设计，应预先制定风险控制计划；
iii 对于某些抗肿瘤药物，其在早期可能发生过严重或危及生命的毒性反应，但这些毒性可能在后续使用中减轻或不再发生，可考虑替代剂量策略，如逐步增加剂量以改善患者耐受性；
iv 可参考患者的自身报告结果和其他疾病相关组织的意见，为选择最佳剂量时的安全性和耐受性提供建议；
④药物制剂：建议提供多种不同规格的制剂以支持充分的临床探索；对于口服药物，应充分考虑所选最佳剂量的制剂体积和数量是否合适；对于肌注和静脉注射药物，应充分考虑其药物浓度和注射体积；
⑤后续适应症和用法：针对不同的疾病情况或瘤种，可考虑使用不同的剂量；应提供所选剂量的充分理由以支持新适应症的注册性临床研究，如无，则应进行额外的剂量确认试验。
图3：FDA推荐的最佳剂量的选择策略_思维导图
五、抗肿瘤药物剂量优化的总结
随着FDA对研发中药物的剂量优化的关注，越来越多的企业将会在药物临床开发阶段进行更加充分的剂量探索。但与些同时，大多数晚期癌症仍然无法治愈，迅速获得安全和有效的疗法对患者来说仍然至关重要。一些肿瘤治疗药物的开发计划采用无缝衔接的方式，即在初始剂量探索试验和注册性试验之间快速转换，以加速开发进程。
相信通过充分和完善的规划，将剂量探索研究融入到无缝衔接的开发计划中，药物研究的过程中充分结合模型引导药物开发的手段可在优化剂量的同时满足临床开发进度的要求。
参考文献
[1] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the treatment of Oncologic Diseases, 2023. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/optimizing-dosage-human-prescription-drugs-and-biological-products-treatment-oncologic-diseases
[2] Shah, M., Rahman, A., Theoret, M. R., & Pazdur, R. (2021). The Drug-Dosing Conundrum in Oncology - When Less Is More. The New England journal of medicine, 385(16), 1445–1447. https://doi.org/10.1056/NEJMp2109826
[3] US Food and Drug Administration. Drug Approval Package: LUMAKRAS? (sotorasib).https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2021/214665Orig1s000TOC.cfm
[4] Moon H. FDA initiatives to support dose optimization in oncology drug development: the less may be the better. Transl Clin Pharmacol. 2022;30(2):71-74. doi:10.12793/tcp.2022.30.e9
[5] Fourie Zirkelbach J, Shah M, Vallejo J, et al. Improving Dose-Optimization Processes Used in Oncology Drug Development to Minimize Toxicity and Maximize Benefit to Patients. J Clin Oncol. 2022;40(30):3489-3500. doi:10.1200/JCO.22.00371
[6] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Population Pharmacokinetics, 2022. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/population-pharmacokinetics
[7] US Food and Drug Administration. Guidance of industry: Exposure-Response Relationships—Study design, Data Analysis, and Regulatory Applications, 2003. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/exposure-response-relationships-study-design-data-analysis-and-regulatory-applications
