之前小编分享过一篇《PDCA循环—质量管理的方法论》，目的是希望大家可以学会从宏观角度利用PDCA循环的理念和方法，提升临床试验质量管理上问题解决的能力。

其实在临床试验的管理过程中，我们都会遇到各自不同的问题，大家也称呼之为“issue”，小到某次访视的某个流程操作有误，大到某些操作影响受试者安全和权益，数据的真实完整等。无论“issue”有多大，都对我们的研究质量造成了影响。

那么如何在临床试验过程中有效的管理这些问题，避免问题重复发生，今天我们从问题发现到问题解决的流程来分享一下“issue”的管理。

一、问题描述：

当问题发生了，想有效解决问题，得做根本原因分析；要想做根本原因分析，得全面清晰的描述问题，大家才能真正了解“issue”是什么，进而做根本原因分析。

一般描述问题可以采用5W2H法，即Who（谁）, When（什么时候）, Where（问题出现的位置）, What（什么问题）, Why（发生问题的原因）, How（如何发生的）, How many（影响范围）。用客观的文字还原和呈现问题的前因后果，便于进行根本原因分析。

案例一：

一项药物临床试验，药物的存储温度是2-8℃

Issue: 研究中心药物超温，并发放给了受试者。

描述：CRA 2023年4月监查时，发现存放在研究中心1号冰箱的20盒研究药物于2023年3月发生2次超温：3月1日11:00至3月1日22:00发生超温，累计超温11h，最低温9.5℃，最高温15.0℃；3月6日15:00至3月7日9:00发生超温，累计超温18h，最低温9.1℃，最高温12.3℃；药物编号：1001-1020。药物管理员未发现第一次超温，发现第二次超温未报告给监查员，其中2盒超温药物已于3月9日的发放给001号受试者。

二、根本原因分析：

根本原因分析(RCA， Root cause analysis)，又称根源分析，是一项结构化的问题处理法，用以逐步找出问题的根本原因并加以解决，而不是仅仅关注问题的表征。根本原因分析是一个系统化的问题处理过程，包括确定和分析问题原因，找出问题解决办法，并制定问题预防措施。

1、5 WHY法

又称“5问法”，也就是对一个问题点连续以5个“为什么”来自问，以追究其根本原因。虽为5个为什么，但使用时不限定只做“5次为什么的探讨”，主要是必须找到根本原因为止，有时可能只要几次，有时也许要十几次，如古话所言：打破砂锅问到底。

案例二：

丰田汽车公司前副社长大野耐一曾举了一个例子来找出停机的真正原因

★问题一：为什么机器停了？

答案一：因为机器超载，保险丝烧断了。

★问题二：为什么机器会超载？

答案二：因为轴承的润滑不足。

★问题三：为什么轴承会润滑不足？

答案三：因为润滑泵失灵了。

★问题四：为什么润滑泵会失灵？

答案四：因为它的轮轴耗损了。

★问题五：为什么润滑泵的轮轴会耗损？

答案五：因为杂质跑到里面去了。

经过连续五次不停地问“为什么”，才找到问题的真正原因和解决的方法，在润滑泵上加装滤网。如果员工没有以这种追根究底的精神来发掘问题，他们很可能只是换根保险丝草草了事，真正的问题还是没有解决。

2、鱼骨图法

鱼骨图（又名因果图、石川图），是一种发现问题“根本原因”的分析方法。它看上去有些像鱼骨，问题或缺陷（即后果）标在“鱼头”处。在鱼骨上长出鱼刺，上面按出现机会多寡列出产生问题的可能原因，有助于说明各个原因是如何影响后果的。

针对案例一，我们可以从以下几个方面去列出可能的原因：

三、CAPA：

CAPA 是Corrective Action和Preventive Action的缩写

CA，Corrective Action：纠正措施，即对不依从事件所采取的修正行动，旨在消除导致现有偏移、违背或其他风险的原因。

PA，Preventive Action：预防措施，即为了防止问题再次发生所采取的行动，旨在前瞻性地防止潜在问题发生或现有问题再次发生。

措施的提出有赖于对问题根本原因进行全面探讨，好的CAPA建立在充分的RCA基础之上。

针对案例一进行RCA后，制定CAPA:

CA:

① CRA当天向PI、研究者和申办者汇报001号受试者使用超温药物的情况，要求研究者联系受试者随访受试者安全状况，必要情况下，受试者来中心做安全性检查；

②CRA当天向申办者和PM汇报药物超温报告，确认18盒超温药物是否可以继续使用，申办者反馈销毁超温药物；

③CRA当天和研究者确认下一次受试者访视日期，申请新的研究药物；

④CRA当天培训药物管理员药物存储要求，超温上报要求，温度计使用方法，并完成培训记录；张贴药物存储要求，超温上报要求在冰箱上；

⑤CRA当天要求药物管理员至少一周导出一次温度记录，要求CRC在转运药物前确认药物之前的存储温度；

⑥药物管理员在发药系统上将剩下的18盒研究药物编号做隔离处理，18盒药物存放在用于回收的药柜里。药物管理员计划减少1号冰箱内存放的药物数量，后面取药时注意快速关门，温度计探头往冰箱里面移动；

⑦研究者将药物超温和受试者使用超温药物按照研究中心伦理要求上报伦理；

⑧培训记录归档。

PA：

① CRA确认研究者是否及时随访001号受试者的安全状态 ；

② CRA确认新的药物存放冰箱的空间是否充足；每周确认药物温度记录是否及时导出，并收集温度记录；

③ PM对CRA组员重新培训，CRA确认负责中心药物管理流程是否清晰，是否张贴药物存储要求和超温上报流程。

四、跟进

当针对根本原因制定合适的CAPA之后，后续跟进也至关重要。就是跟进和评估CAPA执行性和时效性，也就是措施执行人员是否在有效的时限内完成指定的措施，执行结果是否达到了预定的目标。

在临床试验过程中，无法绝对避免产生“issue”, 但每一个“issue”从发现到解决再到预防再次发生，所采取的措施都需要有始有终，有开始有结束，有反馈，形成一个闭环（PDCA的循环方法），才能真正提高临床试验质量，达到临床试验过程规范，数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全的目标。

参考文献：

国家药监局，国家卫生健康委，药物临床试验质量管理规范，2020年4月23日，https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200426162401243.html