一、转化医学的概念
在1996年，Lancet上首次提出了“转化医学”（Translational Medicine，TM）这一术语，标志着这一领域的正式形成。2010年10月卫生部召开了以转化医学为主题的讨论会，截至目前全国已成立140多家转化医学中心。
2011年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）国家转化科学促进中心提出了加速转化医学研究的新方向和目标，将转化研究的阶段分为基础研究、临床前研究、临床研究、临床实践和公共卫生五个要素，以及两两之间的转化过程[1]。
图注：NCATS定义的转化医学范畴（https://ncats.nih.gov/translation/）
二、转化医学的范畴
转化医学网对TM的定义为——不是单一的学科或是技术，更多的是一种转化的状态，即指从实验室到临床（bench to bedside）、从临床到实验室（bedside to bench）。转化医学一般是指将基础科学的新发现应用于为患者而建立新的治疗方式，涵盖了广泛的学科和领域，包括生物学、药理学、生物信息学、分子诊断、生物标志物、伴随诊断等。
转化医学的范畴几乎涵盖生物医药的全领域，由最初的“从实验台到病床”，在分子水平上了解疾病的病理学，建立分子过程、动物模型和疾病状况之间的联系，包括从基础研究到早期临床试验（T1），到“从病床到社区”，提供必要的数据改善临床实践（T2），再到“从社区到政策”（T3），以及最近提出的“从政策到实践”，综合转化医学前几个阶段的发现，将其转化为改善临床实践的政策和程序（T4）[2]。
三、转化医学对新药临床开发的价值
转化医学核心是在药物发现和开发过程的各个方面之间建立明确定义的联系，并通过客观测算，并且使药物研发的先后阶段紧密联系起来，从而增加可预测性来提高药物发现和开发的整体效率。
转化医学对新药临床开发有以下价值：
1. 解析靶点，利于开发新治疗手段
通过进一步解析基础研究积累的大量数据，转化医学有助于深入了解目标疾病、生物学背景和药物活性的明确机制原理。例如最近备受关注的针对Duchenne肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）的基因疗法SRP-9001 (delandistrogene moxeparvovec)成为首个治疗DMD的基因疗法[3]。开发DMD的基因疗法有两大障碍，其一为编码肌营养不良蛋白的基因巨大超出病毒载体能容纳的限制，其二为基因载体很难感染肌肉。
对于第一个障碍，科学家发现即使肌营养不良蛋白基因缺失46%，仍然能保持一定的功能[4]，随后开发出精简的肌营养不良蛋白基因；对于第二个障碍，研究人员开发出能够感染肌肉细胞的腺相关病毒（Adeno-associated virus, AAV）。
在这些研究的基础上，SRP-9001诞生了。2023年5月12日FDA细胞、组织和基因疗法咨询委员会(Advisory Committee on Cell, Tissue, and Gene Therapy ，CTGTAC)会议上，以8:6支持加速批准SRP-9001上市。并且于2023年6月23日获得美国FDA批准上市，成为首个用于治疗杜氏肌营养不良(DMD)4-5岁患者的一次性基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。
图注：AAV介导的DMD基因治疗（DOI: 10.3389/fneur.2021.814174）
2. 生物标志物有助于定义最大获益人群
一个经典的例子是微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI-H）和错配修复（Mismatch Repair，dMMR）就被认为是指导PD-1/L1抑制剂应用的Biomarker，可以预测哪些肿瘤可能对PD-1抑制剂治疗有良好的反应[5]。临床试验显示，具有MSI-H的肿瘤（如结直肠癌、胰腺癌、胃癌、部分子宫内膜癌和卵巢癌等），在接受PD-1抑制剂治疗后，存在较高的治疗反应率和生存率。
3. 药物非临床研究发现指导临床研究设计
在临床试验之前，通过体外实验或动物模型研究药物的安全性和毒性，为临床试验设计和风险控制提供一定的信息。此外，类似品种的非临床安全性研究对于一些创新型药物有提示意义。例如纳米药物的种类多样性和理化性质特殊性使其治疗原理和体内代谢特点与传统小分子或生物大分子药物有显著差异，潜在安全性风险差异较大。
Liu等[6]借鉴脂质体临床转化研究经验，结合自身研究成果，对肿瘤纳米药物的安全性评价进行了总结和前瞻性分析，包括纳米药物与传统药物不同的吸收,分布,代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion，ADME）特性和毒理学机制、纳米药物宏量制备规范差异性引发的安全性、一致性和疗效差异、设计以IND为导向的标准化安全性评价规范、新型的纳米安全性评价手段(如：Lab-on-a-chip)、实验动物毒理结果与人体不良反应的相关性和差异性等。
4. 替代终点有助于缩短新药开发的周期，提高新药开发的成功率
在抗肿瘤药物的临床研究中，患者的总生存时间延长是评价抗肿瘤药物临床价值的黄金标准。但在抗肿瘤新药的研发过程中，对于预后较好的癌种，如果进行药物临床试验时以总生存时间为主要终点，随访时间太长，药物上市时间也会相应延迟。此外，总生存时间还常受到后续治疗等混杂因素的干扰。
在早期探索性试验阶段，推荐在总体缓解率（Overall Response Rate，ORR）、持续缓解时间、无进展生存期（Progression-Free-Survival，PFS）或生物标志物等替代终点基础上，结合一定时间的总生存率，综合分析药物的疗效情况。然而在关键性研究阶段，选用替代终点需首先考虑替代终点与远期生存的相关性；并且作为主要终点的替代终点应为已确证的替代终点，即已经有明确的数据证实其与生存获益间的相关性，同时建议将总体生存（Overall Survival, OS）作为次要终点进行分析，佐证替代终点的获益。
当新药用于难治疾病，且早期研究数据显示出突出的ORR和持久的缓解持续时间时，也可以考虑以单臂试验作为关键性临床试验支持药物附条件上市，此时应选择独立影像学评估的ORR作为主要研究终点，结合缓解持续时间 （Duration of Response, DOR）等综合评价其临床获益，并在后续开展确证研究。
目前，药品监管机构针对抗肿瘤新药审批上市建立了采用替代终点的加速审评模式，在抗肿瘤药物临床试验中确证和合理运用替代终点，将有助于提高抗肿瘤新药临床试验的水平，并加快抗肿瘤药物的研发[7]。
四、总结与展望
转化医学有助于开发新的治疗药物，还可以缩短新药开发的周期，降低新药开发的成本，提高新药开发的成功率。转化医学是未来医学发展的重要方向，也是创新药企、科研机构和临床医生之间的桥梁，将促进医学科技的进步和社会效益的提升。
参考文献
[1] 中国学科发展战略·转化医学
http://academics.casad.cas.cn/xkfz/zhyx/202101/t20210123_4560505.html
[2] 药物研发基本原理/（美）本杰明·E.布拉斯（Benjamin E. Blass）著；白仁仁主译.—北京：科学出版社，2019.12
[3] Sarepta Therapeutics’ Investigational Gene Therapy SRP-9001 for Duchenne Muscular Dystrophy Demonstrates Significant Functional Improvements Across Multiple Studies | Sarepta Therapeutics, Inc. https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-investigational-gene-therapy-srp-9001
[4] England SB, Nicholson LV, Johnson MA, et al. Very mild muscular dystrophy associated with the deletion of 46% of dystrophin. [J] Nature. 1990;343(6254):180-182.
[5] Dudley J C, Lin M T, Le D T, et al. Microsatellite instability as a biomarker for PD-1 blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2016, 22(4): 813-820.
[6] Liu X, Tang I, Wainberg ZA, et al. Safety Considerations of Cancer Nanomedicine-A Key Step toward Translation. [J] Small. 2020 Sep;16(36):e2000673.
[7] 宋媛媛,唐凌,夏琳,郝瑞敏,杨志敏. 在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量[J]. 中华肿瘤杂志,2022,11:1155-1159.
