2005 年国际人用药品注册技术协调会（ICH）发布了《E14 ：非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价》详细描述了如何开展一项独立的临床研究进行全面QT/QTc（thorough-QT/QTc study, TQT）的考察，用来充分评估药物对QT间期的影响。

2015 年，ICH 发表《E14（R3）：指导原则非抗心律失常药物致 QT/QTc 间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价问与答》正式推荐并认可C-QTc 替代TQT 的可行性。如果药物作用机制或非临床研究数据显示有潜在的心脏安全性的风险，可在通过在早期临床试验阶段考虑在研究中嵌套联合心电图的检测，适当进行C-QT的探索性分析以在早期临床中评估新药QT 间期延长的风险。

一、C-QT的适用范围

C-QT分析是通过采集并检测健康受试者或患者中血药浓度的同时采集心电监测数据，研究QT间期与药物浓度之间相关性的一种分析手段。它与TQT的研究范围一致，需参考ICH-E14的相关规定，适用于首次进入人体的新药以及具有系统性生物利用度的新药，对于高度局部分布和局部给药且不吸收的药物可能并不适用，也适用于已批准药物在开发新剂量或新给药途径时导致暴露量显著升高（如最大峰浓度及药时曲线下面积）的情况。

二、C-QT研究时机

如果“QT/QTc研究”结果为无影响，则在每个治疗领域依照现行研究方法收集的基线和周期治疗中的心电图数据将足以进行药物研发后续阶段的评价。

如果“QT/QTc研究”结果显示有影响，则应在随后的临床试验中进行额外的评价，该评价的目的之一应是全面描述药物对目标患者人群QT/QTc间期的影响，尤其应关注与剂量和浓度相关的影响。

C-QT 研究的尽早开展，如在首次人体研究中，作为单次给药递增临床试验的探索性目的，可以探索QT间期与药物剂量、血药浓度的相关性。如果说TQT 研究通常在确证性临床研究开始前完成，在确证性临床研究设计前获得QT/QTc间期延长临床研究结果或C-QT分析结果，可以指导确证性临床研究设计是否需要心电图的密切监测。那么C-QT的研究可以参考下图决策树。

图1 创新药物QT 间期评估流程（引用文献）

三、C-QT研究在方案设计中的要点

结合ICH《E14 ：非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价》，我们可以在研究目的、研究人群等内容中进行体现，如以下示例：

A、探索性目的：分析血药浓度与QT之间的相关性。

B、研究人群：通常在健康受试者中进行，出于安全性考虑时也可以选择患者人群。

C、剂量组的选择：应在研究中选择暴露于足够剂量范围的剂量组。

D、入排标准：筛选基线稳健的受试者进行相关研究，结合指导原则的要求可参考包括但不限于以下排除标准：

● 基线 QT/QTc 间期明显延长（如：反复证实 QTc 间期＞450ms）；

● 病史中存在导致 TdP 的其他危险因素（如心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合症家族史）；

F、心电数据采集方式：可通过12导联心电图或者24小时holter进行心电采集。但holter的数据信息将对后期的数据清理与统计带来一定的工作负担，可采用在PK采集点设置12导联心电图的检测，通过合理的检测时间点与时间窗设置，确保项目执行阶段在对应采血时间点获取QT间期数据，用于后期分析对应时间点的药物浓度与QT间期的关系。

G、测量心电图的时间选择：应参考有效的与药物药效学特征相关的信息来确定心电图数据收集的时间和试验的设计方案（例如，单或多剂量，时程）。对于短半衰期和没有代谢干扰的药物，可进行单剂量研究。研究应能了解在所有剂量范围药物对QT/QTc间期的作用特点。

由于药物血清峰值浓度并不总是与药物对QT/QTc间期的峰值作用相一致，因此应关注在出现血药峰值浓度时间点时心电图记录的数据。通常在FIH（首次人体试验）试验中可考虑在预估的血药浓度达峰时间同步采集心电数据。

H、安全性监测和中止标准：如果试验药物在治疗过程中出现QT/QTc间期明显延长，尤其在一次以上心电图出现QT/QTc间期明显延长时，应考虑中止临床试验。通常将QT/QTc间期＞500ms或超出基线＞60ms作为潜在中止标准的阈值，但对于特定的试验，确切标准的选择将依赖于适当考虑了适应症和患者人群问题基础上的风险耐受水平。

I、试验的数据分析：主要参考2018 年发表的《C-QTc研究白皮书》（Scientific White Paper on Concentrat ion-QTc Modeling），可选用线性混合效应模型，以血药浓度C为变量，ΔQTcF 为因变量，依据公式进行数据处理。或由模型计算出用药时某一血药浓度下ΔQTcF 群体典型值，计算ΔQTcF 群体典型值与安慰剂组ΔQTcF 群体典型值之差。

随着中国药品研发与日俱增的国际化接轨趋势，2022年国家药品监督管理局发布的一项公告（检索号FGWJ-2022-211）：“将自2023年7月31日起，启动的药物临床研究的相关要求适用《E8（R1）：临床研究的一般考虑》和《E14：非抗心律失常药物致QT/QTc间期延长及潜在致心律失常作用的临床评价》”，因此，在早期临床研究阶段，通过合理的试验设计，使C-QT的分析尽早融入临床开发中，为未来的临床设计提供充分的数据以支持项目是否开展TQT研究的决策。

缩略词提示

参考文献： 

1.《创新药临床药理学研究技术指导原则》2021年12月

2.《ICH：E14非抗心律失常药物QT/QTc 间期延长及致心律失常潜力的临床评价》

3. 陈呈, 王一楠, 夏云龙. 全面QT/QTc研究、药物浓度QTc研究与心脏安全[A]. (2021)：04-094-06.

4. 徐润泽, 韩静静, 李文倩, 杨劲. 从非临床到临床心律失常风险阶段评估体系研究进展[J]. 中国临床药理学与治疗学, 2021, 26(4): 423-433.