一 、肺纤维化的介绍
肺纤维化（PF）以大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质沉积并伴有炎症和损伤所致组织结构破坏为特征。其病理特点包括肺组织间质细胞增殖、细胞外基质增生沉积及肺实质的重构。临床上，肺纤维化一般指间质性肺疾病（ILD）的终末期改变。
对于ILD，炎症和纤维化是其共同的病理特征，但是在不同的ILD 类型和不同的疾病阶段，炎症和纤维化的程度和分布不一。比如，特发性肺纤维化（IPF）是典型的持续进展的纤维化间质性肺疾病（F-ILD), 早期即呈纤维化表现；而一些过敏性肺炎、非特异性间质性肺炎（NSIP)、结缔组织疾病相关间质性肺疾病等早期表现以炎症为主，随着疾病进展，出现纤维化并逐渐加重。不可逆纤维化导致肺脏结构破坏和功能丧失， 甚至呼吸衰竭死亡[2]。目前终末期肺纤维化的有效治疗手段很有限，已成为影响公共健康的重大问题。
PF的机制目前尚未明确，目前认为肺纤维化是各种危险因素相互作用的结果。一方面，损伤的肺泡上皮分泌多种细胞因子和生长因子（如TGF-β、IL-1)，促进成纤维细胞分化为可产生细胞外基质（ECM）的收缩性肌成纤维细胞。另一方面，活化的成纤维细胞/肌成纤维细胞产生炎症介质，如TGF-β、IL-1和IL-33等，促进纤维形成，募集免疫细胞，加重慢性炎症[3]。
此外，ECM可作为介质和生长因子的储存库，通过肌成纤维细胞分化和ECM分泌形成支持纤维形成的正反馈循环。肌成纤维细胞和ECM在肺泡间隙的积聚可诱导纤维化组织进一步重塑。
（Fig. 1，引用文献[3])
二 、间充质干细胞概述
间充质干细胞（MSC）是干细胞家族的重要成员，来源于发育早期的中胚层，属于多能干细胞，存在于多种组织（如骨髓、脐带血和脐带组织、胎盘组织、脂肪组织等）。
MSC具有多向分化潜力，是非造血干细胞的成体细胞，可以向多种间充质系列细胞（如成骨、成软骨及成脂肪细胞等）或非间充质系列细胞分化，并具有独特的细胞因子分泌功能。MSC能够迁移到损伤的确切部位，分化成各种细胞系，分泌对细胞生存和增殖至关重要的可溶性因子，调节免疫反应[4]。
三 、间充质干细胞用于肺纤维化治疗的机制
目前的研究结果显示，MSC对肺纤维化的治疗机制可能与MSC迁移定植分化、旁分泌细胞因子及免疫调节等方面有关[1,3]。
1. MSC在肺纤维化中的迁移分化功能：外源性 MSC可以迁移并定植在肺组织中，分化成为包括Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞在内的多种肺组织细胞，并动员受体自身骨髓干细胞增殖，从而对损伤的肺组织进行修复。
2. MSC在肺纤维化中的旁分泌功能：MSC在肺损伤修复和再生中具有旁分泌作用。MSC具有分泌多种生物活性分子的能力，如参与免疫系统信号传导的蛋白质、细胞外基质重塑物、生长因子及其调节因子，这些生物活性分子可以调节局部炎症反应并修复受损组织。
3. MSC在肺纤维化中的免疫调节功能：MSC在减少炎症因子的同时增加抗炎因子的分泌，并抑制内源性和外源性免疫细胞活性，在急性肺损伤中发挥免疫调节作用。移植MSC能改善小鼠肺损伤组织的局部及全身炎性反应，减轻肺水肿，这种作用与MSC迁移至肺组织并抑制肺部炎性因子的产生，使体内炎性反应向抗炎反应转化有关。
（Fig. 2，引用文献[3])
四 、间充质干细胞在肺纤维化治疗中的临床应用
目前多项临床研究初步证实了间充质干细胞在肺部疾病患者中的安全性和可行性（Table 1，引用文献[5]），其中给药途径和给药剂量是影响肺纤维化治疗的关键因素。
（Table 1，引用文献[5])
1. 给药途径：由于血管中富含氧气和营养物质，静脉注射可提高移植间充质干细胞的存活率。在非全身给药过程中，MSC被直接递送到目标组织中。与全身给药相比，这可能会减少细胞损耗。在间质干细胞治疗肺纤维化的疗法中，支气管镜下给药和静脉注射是最常用的给药途径。尽管许多研究提示支气管镜下给药和静脉给药都能有效减轻肺纤维化，但尚未有两种给药途径疗效比较的报道。
2. 给药剂量：间充质干细胞的抗炎抗纤维化的作用与给药剂量相关。一些临床前研究结果提示，MSC移植剂量在0.5×106和2×106个细胞/kg具有有效的抗纤维化作用[6,7]。
2019年Stem Cells Translational Medicine发表的一篇名为《2004-2018年间充质干细胞临床试验趋势》的文章提示干细胞治疗似乎是存在有效剂量范围的。在该分析中，静脉注射是最常见、侵入性最小、可重复性最高的方法，占所有试验的43%。静脉给药的中位剂量为1×108个细胞/患者/剂。对所有报告阳性结果的静脉注射试验的分析表明，在16项试验中有14项最低有效剂量处于7×107至1.9×108个细胞之间。在4项试验中报告了剂量反应数据，提示最低有效剂量范围为1~1.5×108个细胞。较低和较高的静脉注射剂量效果欠佳[8]。提示在早期试验中确定最低有效剂量是至关重要的。
迄今为止，MSC治疗PF的剂量标准尚未明确，MSC给药剂量与给药途径之间的相关性尚需进一步研究，以提高其对PF的治疗效果。
五 、问题与展望
基于MSC的免疫调节和组织修复功能，目前在多种PF动物模型中已证实MSC可有效改善PF。在多项MSC治疗PF的临床研究中发现，MSC在缓解纤维化方面有良好的进展，且并无严重不良反应。但目前对于最佳给药途径和时间，确切的剂量方案和重复治疗的必要性，还需进行大样本队列研究来证明。
如果能获得临床试验的证实，在此基础上，进一步完善MSC作用机制研究，会更有利于发挥MSC在肺纤维化中的治疗作用，使其具有更加广阔的应用前景。
参考文献
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