01  I-II期临床试验框架相较于传统框架的优势？

在传统框架下，I期和II期临床试验依次进行，分别考虑药物的毒性和有效性（如图1），且均被假设为随剂量单调增加。然而，对于新颖的分子靶向药物和免疫治疗药物来说，其有效性和毒性可能随剂量先增加后平稳甚至降低，即不再同时满足单调增加的量效和量毒关系。此时，再采用最大耐受剂量（maximum to tolerated dose, MTD）作为II期推荐剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）往往会导致差错，这也使得传统框架不再具有优势。

图1 传统框架临床试验流程图

  02  I-II期临床试验框架如何组成？

不同于传统框架，I-II期临床设计框架将I期临床试验和II期临床试验结合成一个试验，可以同时评估新药毒性和有效性。结合两者进行剂量升降和选择决策，识别最优生物学剂量（optimal biological dose, OBD），目的是解决传统框架可能会错过最优剂量的问题，并具有能加快整个药物研发进程，节约一定的样本量的优势。其试验框架如图2所示。

I-II期临床试验设计组成要素主要有以下6部分：

（1）毒性与有效性结果：用于表征所研究治疗的潜在风险和效益。

（2）统计模型：用于描述剂量-毒性和剂量-有效性之间关系。

（3）毒性-有效性权衡标准：用于表征和量化剂量风险和效益之间的权衡。

（4）自适应决策准则：基于目前所有接受治疗的患者数据，用于决定下一入组患者的最优剂量。

（5）可接受准则：用于定义某一计量是否具有可接受的毒性和有效性。

（6）停止准则：若所有剂量过毒或无效，则提前终止。

图2 I-II期设计框架临床试验流程图

  03  常用的I-II期临床试验设计

在I-II期临床试验中，基于其统计模型和实现方式，可分为基于模型的设计和模型辅助设计。其中，基于模型的设计，如Efftox设计和Lo-efftox设计（考虑延迟疗效）等，基于收集的疗效和毒性数据评估每个剂量对应的疗效和毒性联合的满意度（desirability），选择满意度最高的作为最优剂量。但这类设计可能存在模型指定有偏的风险，且统计和计算复杂，需要重复拟合和估计，不易于临床研究者实际使用。

本文主要介绍一类模型辅助的I-II期设计，这类设计能够提前给出剂量增减规则，方便实际使用，兼具稳健、统计性能良好的优势。

U-BOIN设计

UBOIN是模型辅助的I-II期设计中的主要方法之一，它由无缝衔接的两阶段组成，其要素组成如下： 

• 有效性-毒性模型

• 毒性-有效性权衡

表1 效用函数示例

注：PD：疾病进展，SD：疾病稳定，PR：部分缓解，CR：完全缓解

•  最优生物剂量（OBD）

•  OBD选择准则（自适应决策准则）

第一阶段：使用贝叶斯最优区间（Bayesian optimal interval，BOIN）设计，根据DLT发生率与剂量递增/递减阈值的关系（仅考虑毒性）进行爬坡，进而快速锁定能够进入第二阶段的安全性可接受的剂量范围，同时收集用于第二阶段剂量选择的有效性数据，直至任一剂量下接受治疗的患者达到预定上限（s1）。

第二阶段：在可接受的剂量范围内，基于第一阶段和第二阶段已收集的数据，更新每个剂量对应的后验效用估计，并通过此估计进行下一组患者剂量分配选择（自适应决策），直至达到最大的预定样本量N或直至任一剂量治疗的患者数达到预定上限（s2），选择效用最高的作为OBD。具体设计流程如图3。

图3 UBOIN设计流程图

• s1为第一阶段在任一剂量下接受过治疗的患者人数上限，一般使用s1=12，s1取值在9~15都能取得良好的统计性能。

• 在只考虑毒性阶段（阶段I），可使用表来指导剂量升降。λe为递增阈值，λd为递减阈值，BOIN设计中常见的目标DLT率对应的λe和λd如下表所示：

表2 BOIN设计的剂量递增/递减阈值

• 𝓐为由所有可接受剂量构成的可接受剂量集合。

• s2为第二阶段在任一剂量下治疗的患者数上限（s2>s1），一般s2取值在18~24。

• 在同时考虑毒性和有效性阶段（阶段II），根据效用表来指导剂量升降。表3展示了某剂量下治疗3个患者后所有结果的效用值（使用https://trialdesign.org/生成）。

表3 某剂量下样本量为3的效用值

#Tox为观察到毒性的受试者数量，#Eff为观察到有效性的受试者数，#(Eff=1,Tox=0)为观察到有效性但未出现毒性的结果数。Utility为效用值。

 BOIN12设计

BOIN12设计是BOIN设计在I-II期临床设计的另一种拓展。与U-BOIN不同的是，其是单阶段设计，将同时考虑有效性和毒性进行OBD的寻找。其要素组成如下： 

• 毒性-有效性权衡

• 基于秩的满意度指数（Rank-based Desirability Score，RDS)

表4展示了设置可接受毒性率上限∅T=0.35（毒性概率界值CT=0.95），可接受有效性下限∅E=0.3（有效性概率界值CE=0.9）时，受试者人数为6时，各结果所对应的RDS（使用https://trialdesign.org/生成）。

表4 某剂量下样本量为6的RDS表

#Pts为接受治疗的受试者数，#Tox为观察到毒性结果的受试者数，#Eff为观察到有效性结果的受试者数，#T0&E为未观察到毒性且观察到有效性的结果数，RDS为满意度指数。

E表示剂量由于过毒或无效而不可接受，应该被剔除。

•  OBD选择准则（自适应决策准则）

图4 BOIN12设计流程图

λe为递增阈值，λd为递减阈值。

N*为预设的充分样本量阈值。

  总结  

表5 UBOIN和BOIN12的异同点

  参考文献  

[1] Zhou Y, Lee JJ, Yuan Y. A utility-based Bayesian optimal interval (U-BOIN) phase I/II design to identify the optimal biological dose for targeted and immune therapies. Stat Med. 2019 Dec 10;38(28):5299-5316. doi: 10.1002/sim.8361.

[2] Lin, R., Zhou, Y., Yan, F., Li, D. and Yuan, Y (2020). BOIN12: Bayesian Optimal Interval Phase I/II Trial Design for Utility-Based Dose Finding in Immunotherapy and Targeted Therapies. JCO Precision Oncology, (4), pp.1393-1402.

[3] 言方荣,王骏,袁鹰.肿瘤临床试验贝叶斯设计方法[M].北京：人民卫生出版社，2021.