溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一类能选择性感染并杀伤肿瘤细胞的病毒，具有特异性复制能力，可激发机体产生抗肿瘤免疫反应。相较于基于病毒的疫苗，直接产生溶瘤作用的病毒能够在肿瘤病灶感染并裂解肿瘤细胞，起到更好的治疗效果。医药魔方NextPharma数据库显示，目前全球有超310款在研溶瘤病毒药物，其中4款已上市，有约90款（~28%）溶瘤病毒处于临床试验阶段。
全球溶瘤病毒药物研发阶段（数据来源：医药魔方NextPharma数据库；数据截至2023-12-18）
溶瘤病毒潜力巨大，国内外众多制药企业纷纷通过自主研发、技术引进等方式，布局于这一极具市场潜力的领域。近日，医药魔方Pro有幸采访到了凯诺医药首席科学官（CSO）谢恒博士，谢恒博士分享了他在溶瘤病毒方面的独到见解，包括溶瘤病毒药物的设计、进展、挑战及未来前景。
- 谢恒博士，美国伯明翰大学细胞分子病理学博士，约翰斯·霍普金斯大学公卫硕士，获得美国医师资格认证，中国《国家癌症中心杂志》执行编辑，前美国国家癌症研究院资深医学官，前美国国家健康研究院转化医学中心临床医学部主管医学官。
- 谢恒博士现任凯诺医药CSO和天津市药物临床研究技术创新中心（TICCR）执行副主任。凯诺医药是凯莱英医药集团旗下全资子公司，立足于以差异化的技术创新为驱动力，提供从新药IND到NDA的一站式全流程服务，形成了从Pre-IND咨询、注册事务、临床研究项目管理、SMO服务、数据管理与统计编程、临床监查、第三方稽查、药物警戒直至上市后研究的整体闭环解决方案。
- 依托凯莱英深耕创新药研发产业并服务于国内外药企的坚实基础，凯诺医药与凯莱英CARO/CDMO团队形成了创新资源整合、优势互补、协同增效的综合服务模式，实现了创新药物全生命周期“研发+生产”的一站式综合服务，满足客户多维度的服务需求，加速药品上市，造福广大患者。
医药魔方Pro：溶瘤病毒应该如何选择，有哪些设计考虑？对病毒的基因组进行改造时，插入的基因大小和数量有什么限制？改造对病毒的生物学特性、稳定性有什么影响？谢恒博士：设计溶瘤病毒需要精心选择、修改和优化，才能增强其靶向性和有效性，并最大限度地减少其对健康细胞的伤害，需考虑以下关键因素：（1）病毒选择：
- 天然溶瘤特性：要选择具有固有溶瘤特性的病毒；
- 安全性：确保所选病毒具有安全性，不会对健康个体造成伤害；
- 免疫原性：高免疫原性的病毒可能会被免疫系统快速清除；
- 趋向性：病毒要对特定类型的癌细胞具有亲和力，与病毒识别的表面受体有关。
插入大小限制：可插入病毒中的遗传物质的大小取决于特定的病毒及其衣壳的包装能力，有些病毒的基因组相对较小，只能容纳有限数量的额外遗传物质；
基因数量：可以添加的基因数量也取决于病毒，添加太多基因可能会超出包装容量，并干扰病毒的复制能力；
启动子和增强子：使用适当的启动子和增强子可以确保所需的基因以正确的水平表达；
基因稳定性：插入的基因在病毒基因组内应该稳定且具有功能，一些基因序列可能更容易发生突变，从而影响治疗效果和安全性。
复制和传播：修饰不应阻碍、而是增强病毒在癌细胞内复制的能力；
安全检查：确保改良病毒不会对健康组织或细胞造成更大的风险；
免疫原性和免疫逃避：进行修饰以降低免疫系统识别和攻击病毒的可能性；
恢复毒力：防止病毒复制对患者造成有害的、毒性更强的形式；
- 长期稳定性：经修饰的病毒应多轮复制后仍保持稳定。
总之，溶瘤病毒不论是否经过特定修饰，在进入临床试验之前，都需要广泛的临床前测试和安全性评估。此外，监管机构也对改良病毒的开发和测试有严格的指导方针。
医药魔方Pro：CDE先后于2021年和2023年颁布《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》和《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，指导溶瘤病毒相关企业进行规划发展。这对溶瘤病毒产品开发、临床试验有哪些影响？现在国内医师和相关企业对更新的认知情况如何？谢恒博士：《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）》是设计和实施溶瘤病毒药物临床试验的框架，涵盖了研究设计、患者纳入标准、安全性评估和疗效评估终点的要求。《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》为溶瘤病毒产品的药学研究和评价提供了一套标准和方法，确保了产品开发、评估和质量保证的严格性。
对产品开发来说，这些文件会促进溶瘤病毒产品开发和评估的标准化，从而实现更高质量的临床试验和研究，并有助于确保投放市场的产品符合高标准的安全性和有效性。
对临床实践来说，这些文件的发布将有助于推动和促进更多的创新临床实验的开展。
当前国内医生和相关企业对这些指导原则的认知程度，取决于这些指导原则在医疗和制药界的传播、交流和接纳程度。监管机构和行业协会的教育及宣传工作在确保广泛认识方面发挥着关键作用。
医药魔方Pro：溶瘤病毒作为单一疗法对实体瘤的治疗，目前在临床过程中存在哪些挑战？谢恒博士：溶瘤病毒作为单一疗法对实体瘤的治疗，目前在临床过程中存在如下挑战：（1）肿瘤异质性：实体瘤通常具有高度异质性，即由不同类型/亚型的癌细胞组成，或者是相同的癌细胞但是有不同的癌细胞相关抗原的表达，这些都使得溶瘤病毒难以有效地靶向肿瘤内所有癌细胞。（2）免疫反应：溶瘤病毒具有免疫原性，使免疫系统可以识别并消除溶瘤病毒，限制其在肿瘤内复制和扩散的能力。此外，一些患者可能对所使用的病毒已有免疫力。（3）有限的传播：由于肿瘤微环境内的物理屏障等因素，溶瘤病毒在肿瘤组织中寻找肿瘤靶标细胞和在肿瘤内的传播都可能面临挑战。（4）全身递送：溶瘤病毒可能在到达肿瘤之前被免疫系统清除，很难递送到全身。（5）毒性和安全性：要确保溶瘤病毒不会对健康组织造成伤害，控制病毒感染，尽量减少脱靶效应。（6）耐药性：随着时间的推移，一些肿瘤可能会对溶瘤病毒产生耐药性，使后续治疗中有效性降低。
谢恒博士：为了应对上述挑战，研究人员正在探索涉及溶瘤病毒的联合疗法，以下是一些进展：（1）与免疫检查点抑制剂联合：溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合，可以增强抗肿瘤免疫反应，溶瘤病毒可以促进更多肿瘤抗原的释放，后者被免疫系统识别，能刺激起更强的免疫反应，达到杀伤更多的肿瘤细胞的目的。（2）与CAR-T细胞疗法结合：溶瘤病毒可以为CAR-T细胞有效发挥作用创造更有利后者杀伤肿瘤细胞的肿瘤微环境。（3）与靶向治疗结合：将溶瘤病毒与针对癌细胞特定分子的靶向疗法相结合，可以增强整体治疗效果。（4）与放疗和/或化疗结合：将溶瘤病毒与放疗或化疗等传统疗法相结合，可以产生协同效应，可能改善整体治疗结果。（5）溶瘤病毒组合：使用具有不同作用机制的多种溶瘤病毒，可以增强整体治疗效果，并有可能克服耐药性。目前多项临床试验都正在评估这些联合疗法的安全性和有效性，为持续提高溶瘤病毒治疗实体瘤的临床效果提供了一条有希望的途径。
医药魔方Pro：目前溶瘤病毒上市的品种，适应症都是鼻咽癌等小瘤种，您对溶瘤病毒的适应症拓展有什么看法？谢恒博士：鼻咽癌等小瘤种尺寸较小且发病率较低，但肺癌、肝癌等大瘤种尺寸更大且发病率更高。将溶瘤病毒扩展到发病率较高且肿瘤负荷相对较大的瘤种，具有更大的挑战性，以下是拓展适应症时需考虑的事项：（1）肿瘤大小和异质性：一方面，较大的肿瘤往往异质性更强，具有不同的癌细胞亚群，溶瘤病毒更难靶向；另一方面，由于血液供应不足或细胞外基质致密等因素，较大的肿瘤可能具有溶瘤病毒较难进入的区域。（2）免疫反应：较大的肿瘤或肿瘤负荷可以产生更强大的机体免疫抑制效应，有利于肿瘤细胞的免疫逃逸，但这可能会阻碍溶瘤病毒的有效性，而溶瘤病毒通常依赖完整的免疫反应来行使和放大其治疗效果。（3）递送挑战：一方面，较大的肿瘤可能有距离血管较远的区域，溶瘤病毒难以到达肿瘤的所有部分；另一方面，病毒可能在到达肿瘤之前被免疫系统中和或清除，很难递送到全身。（4）联合疗法：将溶瘤病毒与化疗、免疫疗法或靶向疗法等其他治疗方法相结合，可能会增强其对较大肿瘤的疗效。（5）个性化方法：通过对溶瘤病毒进行针对患者的特定修饰，或将其与基于肿瘤分子特征的其他疗法相结合，可能会提高疗效。（6）优化病毒工程：对病毒进行工程改造，使其对肿瘤类型具有改善的趋向性（对特定细胞或组织有更强的亲和力），可以增强其靶向肿瘤的能力。总的来说，尽管存在挑战，但我们正在努力克服这些挑战。扩大溶瘤病毒的适应症，以治疗更多和更大的肿瘤。病毒工程、联合疗法和个性化都有可能提高这些病例的疗效。
医药魔方Pro：溶瘤病毒在血液瘤上有治疗效果吗？前景如何？谢恒博士：溶瘤病毒在血液相关肿瘤的治疗潜力已初显前景，临床前和早期临床研究已经取得了令人鼓舞的成果。在临床前研究方面，在实验室和动物研究中，溶瘤病毒能感染、破坏各种类型的血液癌细胞，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤细胞。溶瘤病毒可以诱导受感染癌细胞的直接裂解，激活针对肿瘤细胞的免疫反应，并可能靶向血液恶性肿瘤中的癌症干细胞。
临床研究方面，已经有早期临床试验研究溶瘤病毒在血液恶性肿瘤中的应用，主要评估药物的安全性、剂量和初始疗效。且一些研究已报告了积极的初步结果，包括疾病稳定、部分缓解，甚至某些患者的完全缓解。所以说，虽然溶瘤病毒在血液恶性肿瘤领域仍处于早期阶段，但很多临床前研究和临床试验都在进一步阐明使用溶瘤病毒治疗血液肿瘤的潜在益处和挑战。相信随着持续的研究和开发，溶瘤病毒疗法可能成为这些类型癌症治疗方案的一个有价值的补充。
医药魔方Pro：如何看待溶瘤病毒在肿瘤治疗中的地位及未来潜力？谢恒博士：溶瘤病毒领域是一个快速发展的研究领域，未来的潜力不可低估：通过使用联合疗法，将溶瘤病毒与免疫疗法、化疗或靶向疗法等其他疗法相结合具有广阔的前景；通过个性化医疗，根据患者特定的肿瘤特征和基因谱，为个体患者量身定制溶瘤病毒疗法；病毒工程的进步和我们对病毒学的理解，有助于更有效和更具选择性的溶瘤病毒的开发；监管机构为溶瘤病毒疗法的开发和批准提供更清晰的指南和途径；通过全球合作，世界各地的研究人员、临床医生和生物制药公司之间的合作可以促进资源和专业知识的共享，加速了溶瘤病毒研究的进步。
溶瘤病毒领域很复杂，需要病毒学家、免疫学家、肿瘤学家和监管专家共同努力。尽管路阻且漫长，存在挑战，但溶瘤病毒在癌症治疗中的潜在益处是巨大的，所以需要持续的研究和开发。
