细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）已成为近年来全球药物研发的热点与前沿领域，也得到了国家政策的大力支持。《“十四五”生物经济发展规划》中提到“发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞等新技术”，“围绕加快创新药上市审批、强化上市后监管，建设药品监管科学研究基地，建设抗体药物、融合蛋白药物、生物仿制药、干细胞和细胞免疫治疗产品、基因治疗产品、外泌体治疗产品、中药等质量及安全性评价技术平台”等方向。因为CGT产品开发具有个性化程度高、工艺复杂、研发难度大、技术发展快、与临床医生协同等特点，所以CGT产品的监管是各国药品监管部门面临的重要课题。
药品管理在发达国家有悠久的历史和经验，包括有代表性的美国、欧盟、日本等国家或地区。在全球化时代的大背景下，对全球主要经济体在药品监管制度等方面的研究将有重要实践意义。本文将以中国CGT产品监管制度为主，结合美、欧、日的监管理念，从概念理解、监管制度、特殊政策三个方面进行梳理，为相关人员提供借鉴和参考。
1.CGT产品的定义
《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》中表明：细胞治疗产品是指用于治疗人的疾病，来源、操作和临床试验过程符合伦理要求，按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人体来源的活细胞产品[1]。2022年CDE颁布的《细胞治疗产品生产质量管理指南（试行）》中将细胞治疗产品定义为：是指按药品批准上市的经过适当的体外操作（如分离、培养、扩增、基因修饰等）而制备的人源活细胞产品，包括经过或未经过基因修饰的细胞，如自体或异体的免疫细胞、干细胞、组织细胞或细胞系等产品；不包括输血用的血液成分、已有规定的移植用造血干细胞、生殖相关细胞以及由细胞组成的组织、器官类产品等[2]。
2022年CDE颁布的《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》对基因治疗产品进行定义：基因治疗产品一般通过将外源基因（或基因编辑工具）导入靶细胞或组织，替代、补偿、阻断、修正、增加或敲除特定基因以发挥治疗作用。体内基因治疗产品将外源基因（或基因编辑工具）通过适当的载体直接导入人体发挥治疗作用，而体外基因治疗产品一般在体外将外源基因（或基因编辑工具）导入细胞，制备成为经基因修饰的细胞或细胞衍生产品，最终经回输以发挥治疗作用[3]。
关于CGT产品的定义，一个常见的模糊点在于“经体外基因修饰的细胞产品”是属于细胞治疗产品还是基因治疗产品。按照以上我国监管机构有关指导原则和指南可知，我国将体外基因修饰的细胞产品落脚于细胞或细胞衍生产品这个具象，但此类产品在细胞治疗产品和基因治疗产品的定义中均有出现，属于两类产品的重叠区域，包含了细胞治疗和基因治疗的双重特征。
而FDA认为此类产品属于基因治疗。从FDA网站可知，细胞治疗产品包括细胞免疫疗法、肿瘤疫苗以及用于治疗特定适应症的其他不同类型的自体和同种异体细胞，包括造血干细胞以及成体和胚胎干细胞产品；人类基因疗法旨在修饰或操纵基因的表达或改变活细胞的生物学特性以进行治疗，包括用于转录、翻译、特异性改变宿主基因序列来发挥效应的所有产物[4]，比如核酸、基因修饰的微生物、用于人类基因组编辑的工程化位点特异性核酸酶及离体基因修饰的人类细胞[5]。
EMA也将CAR-T产品归为基因治疗产品管理，因为其作用机理是通过修改细胞中的基因来实现治疗效果的[6]，它也属于欧盟ATMP（Advanced Therapy Medicinal Product）先进治疗产品范畴，用以和传统的用于移植和输血的组织/细胞区别，其主要特点是经过大量加工和/或非同源使用。
从注册申报的角度，无论以何种方式进行区分，均需采用科学的方法、规范的操作进行产品开发，尊重背后的开发逻辑。但也需关注多种分类视角下的指导原则或法规制度，进行交叉印证。
2.CGT产品的监管模式
我国在细胞治疗领域采用双轨制监管模式。2009年，原国家卫生部颁布《医疗技术临床应用管理办法》和《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，将自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术、细胞移植治疗技术（干细胞除外）、脐带血造血干细胞治疗技术、造血干细胞（脐带血干细胞除外）治疗技术列为首批允许临床应用的第三类医疗技术目录中开展临床应用，细胞治疗进入了准入审批阶段。
2015年，卫计委发布《国家卫生计生委关于取消第三类医疗技术临床应用准入审批有关工作的通知》[7]，取消了第三类医疗技术临床准入审批，相关治疗技术被列为“临床研究”范畴。而根据2014年发布的《医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法》，这类临床研究需实行医疗卫生机构立项审核制度，经医疗卫生机构批准立项的临床研究方可在该机构内实施。
2017年，两款CAR-T细胞疗法产品获FDA批准上市，为国内外研发机构和监管机构提供了路径参考。2017年12月，原国家食药监局颁布了《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，确定细胞治疗产品可以作为药品开展临床研究、注册申请和产业化生产。2019年3月，国家卫健委发布了《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》（征求意见稿），符合相应条件的医疗机构及体细胞治疗临床研究项目，可以在国家卫健委备案，并在备案项目范围内开展临床转化应用。意味着细胞治疗又可以通过备案形式进行临床应用，但该办法目前仍为征求意见稿，目前尚未落地。
而美国对CGT产品及其临床应用采用单轨制模式，由药品监督管理部门进行监管，其中美国生物制品评价与研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research, CBER）负责细胞治疗产品、基因治疗产品及与之有关的设备的监管审评。另外，美国将CGT产品归于“细胞、组织或基于细胞、组织的产品（human cells, tissues, or cellular or tissue-based products, HCT/Ps）”，分两类管理，分别是PHS 351（高风险类）和PHS 361（低风险类）。
PHS 351产品由CBER负责审批，经过FDA批准才能进入临床试验以及上市申请；
PHS 361产品不需要向FDA提交临床试验数据以及上市申请即可以直接在医院进行临床应用，但仍需按照《公共健康服务法》（Public Health Service Act, PHS Act）中第361章节进行管理（图1）。
图1. FDA对CGT产品的监管模式[8]
欧盟方面，ATMP适用于集中评审程序，但根据（EC）No 1394/2007第28条第2款（即2001/83/EC中的3.7条款，所谓的“医院豁免（hospital exemption）”条款），成员国可以允许其在领土内适用ATMP，而无需获得上市许可。豁免权需由欧盟各国家修订至本国的相关医疗法规后得以执行。此类产品由医生负责生产，虽然不需要上市批准，但是也仍需要获得主管部门批准其“医院豁免”，且遵守与药品一样的质量、可追溯性、药物警戒要求。虽然可以让患者在产品未上市之前就获得ATMP治疗，满足未被满足的临床需求，也可以为未上市产品提前积累临床数据，但EMA并不推荐“医院豁免”作为ATMP进入市场的首选途径，主要原因包括无法获得充分的风险获益评估、无法在其他成员国使用、各成员国监管标准不一。在2020年4月，EMA发布《EMA警告不要使用未经证实的基于细胞的疗法》[9]。
日本对基于细胞及组织的产品（Cellular and Tissue-based Products）称为再生医学产品（Regenerative Medicines）。日本对于再生医学产品按照双轨制进行管理，将再生医学疗法或临床研究同再生医学产品分开管理。再生医学疗法或临床研究仅在获得认证的医疗机构中进行，不可用于上市申请。申请人一般为医疗机构，遵循2014年通过的《再生医学安全法》要求，接受厚生劳动省医药食品局（Ministry of Health, Labour and Welfare, MHLW）直接监管。另外，与欧盟的“医院豁免”不同，该法案允许医疗机构可以在其机构之外进行细胞加工，但该机构也应该取得质量和疗效控制许可以及MHLW要求的其他标准。再生医学产品则由制药企业向药品医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, PMDA）申请注册临床试验以及上市申请[10]（图2）。
图2. 日本细胞与基因治疗产品的双轨制监管模式[8]
3.CGT产品的特殊政策
CGT产品作为一种特殊的药品，其临床试验和上市审评审批过程需遵循药品的临床试验和上市审评审批规律和过程。与此同时，不同国家或地区的监管机构在常规的加速药品审评审批政策外，也针对CGT产品出台了一些特殊的旨在加快审评治疗严重或威胁生命疾病的CGT产品的新政策，刺激和支持行业发展。
美国：RMAT认定（Regenerative Medicine Advanced Therapies Designation, RMAT Designation）
基于FD&C Act第506节以及21st Century Cures Act第3033条所增加的内容，FDA为加速创新再生医学疗法的开发及审批而提出“再生医学先进疗法（Regenerative Medicine Advanced Therapies, RMAT）”认定。RMAT产品包括细胞治疗、治疗性组织工程产品、人类细胞和组织产品以及上述产品的结合（除了PHS 361的产品）；以及基因治疗产品，包括基因修饰的细胞[11]。
企业申请RMAT认定时，除了其产品必须满足RMAT产品的定义外，还需要该产品针对严重或危及生命的疾病或病症，并且初步临床证据表明该产品有可能解决此类疾病或病症未被满足的临床需求。如果符合RMAT认定，则可能获得与FDA频繁交流的机会、加速批准、享受优惠政策等益处，也包括所有快速通道认定（Fast-Track Designation, FTD）和突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation, BTD）的优待，以帮助加快产品开发及上市。
RMAT与BTD相比，更像是FDA专门为CGT产品而推出的BTD。不同之处在于RMAT认定不要求初步的临床数据证明比现有疗法有实质性的改善。与BTD相同之处在于RMAT认定也不是上市批准，也不会更改上市批准所需的安全性和有效性的法定标准。
欧盟：ATMP管理
欧盟将细胞治疗和基因治疗产品归为ATMP（Advanced Therapy Medicinal Product），ATMP的整体框架由法规 (EC) No 1394/2007提供。并且欧盟建立了先进疗法委员会（Committee for Advanced Therapies, CAT），由各领域专家组成，来审评ATMP的质量、安全性、有效性[6], [12]，并加强和企业的沟通。EMA也为ATMP专门颁布了多份指南、观点以及其他文件，用于推动ATMP的高效开发。ATMP适用于集中评审程序，在该基础上，设置了前置分类程序（图3）。
另外，ATMP也适用于EMA提供的多种加速审批通道如PRIME、附条件批准、特殊情况下的上市许可等。另外由于伦理原因，许多ATMP不适合进行健康志愿者研究，因此首次人体试验（First time-in-human, FTIH）将患者纳入I/II期联合试验以评估安全性和初始疗效。然后在随后的III期临床或关键性临床试验中确认疗效，用于支持EMA的上市审批（图4）[13]。
图3. ATMP上市的注册路径[13]。
图4. ATMP从临床试验到上市的开发路径[13]。
日本：时间/条件限制许可（Conditional & Time-limited approval）
再生医学产品在原有药品9个月审评程序的基础上，在临床研究证实其安全性和有效性之后，增加了时间/条件限制许可，再生医学产品开展临床和上市审批周期都大大加快（图5）。由申请人向PMDA提出，PMDA审查并提出建议后提交至MHLW，MHLW根据审查结果咨询制药与食品卫生委员会，做出最终决定。相当于有条件的限时批准，条件/时间限制许可最长时间为7年，在证明细胞治疗产品的临床有效性之后，7年内产品可以再次申请作为正式的再生医学产品长期上市，或退出市场。
该路径主要适用于短时间内难以证明疗效的产品，在临床试验早期阶段如果能证实该产品可能获益（对少数患者人群的疗效）和安全性（任何不良时间的发现和评估）可接受，则可考虑有条件批准。而后继续在获得知情同意的情况下收集安全性和有效性数据，并提出第二次批准申请。PMDA进行审查，MHLW通过评估风险和获益的情况决定是否批准。
图5：时间/条件限制批准与常规批准过程的比较[14]
4.结语
我国近年来已成为世界上CGT临床研究数量最多的国家之一。但是，由于我国早期对CGT产品的监管政策不够明晰，行业内对CGT产品的属性如何认定、新产品如何转化为临床应用等也存在较大争论，在一定程度上阻碍了行业的可持续健康发展[15]。CGT产品产业化过程中面临的问题相较于传统医药工业更加复杂，其监管科学建设是一项涉及政策法规、科学伦理、监管方法和技术评价等的系统工程。
为提高药品监管科学水平，国家药品监督管理局在2019年4月启动中国药品监管科学行动计划，首批9个重点研究任务中纳入了“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”，体现出国家药监局对细胞和基因治疗为代表的新兴生物医药产业发展，以及相关监管和评价体系建设的高度重视[16]。而后陆续出台大量关于CGT产品在药学、非临床和临床研究方面的指导原则，为国内CGT产品的开发指明了具体方向和要点。
但随着该领域新技术与新产品的不断涌现，仍将会对现行监管法规体系提出新的要求，法规体系不断适应技术发展，不断更新完善亦是常态。比如完善CGT监管体系、明确全生命周期的监管要求、制定提高CGT产品可及性措施等建议[17]，相信我国CGT行业在监管制度的保驾护航下会实现在国际竞争中的领先。
参考文献：
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