淋巴瘤，作为一类起源于淋巴造血系统的高度异质性恶性肿瘤，其治疗格局正在经历一场深刻的变革。长期以来，以R-CHOP（利妥昔单抗联合化疗）为代表的免疫化疗方案是治疗的基石，显著改善了弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等常见亚型的预后。然而，面对30-40%的复发/难治性（R/R）患者以及预后差的T细胞淋巴瘤亚型，传统疗法的局限性日益凸显。这一未满足的临床需求，驱动着治疗范式从“一刀切”的细胞毒性药物，向基于分子机制的精准医疗迈进，并形成了以小分子药物、单克隆抗体（单抗）、双特异性抗体（双抗）、抗体药物偶联物（ADC）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法为五大支柱的全新治疗格局。

在B细胞淋巴瘤中，B细胞受体（BCR）信号通路的持续性激活是关键致癌驱动事件^[1]。以伊布替尼为代表的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，通过阻断这一通路的核心激酶，彻底改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗面貌。然而，获得性耐药（如BTK的C481S突变）的出现也推动了新一代非共价BTK抑制剂（如匹妥布替尼）和靶向蛋白降解技术（PROTAC）的研发，力求从源头消除突变蛋白。

图1. 淋巴瘤中的关键致癌信号通路和治疗靶点^[1]

抗凋亡蛋白BCL-2是B细胞淋巴瘤的关键治疗靶点，尤其在CLL、FL和MCL中扮演核心角色。维奈克拉作为首个高选择性BCL-2抑制剂，通过精准模拟BH3-only蛋白功能，在CLL等领域确立了里程碑式地位。新一代BCL-2抑制剂正持续推进临床突破。Lisaftoclax（APG-2575）是一款新型选择性BCL-2抑制剂，其设计以半衰期更短、肿瘤溶解综合征风险更低为特点。基于关键注册临床研究的积极数据，Lisaftoclax已在中国获批用于复发/难治性CLL/SLL的治疗，为患者提供了新的有效选择。另一款备受关注的是Sonrotoclax（索托克拉，BGB-11417）。该药物在分子设计上实现了对靶点抑制效力的提升，同时半衰期显著缩短，有助于降低药物蓄积带来的安全性风险。索托克拉已在中国获批用于复发/难治性CLL/SLL以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗，成为国内首个且目前唯一获批用于MCL的BCL-2抑制剂。更具战略意义的是，索托克拉联合泽布替尼的方案正在初治CLL/SLL中开展与维奈克拉的头对头全球III期研究，旨在挑战当前一线标准治疗方案，探索更深度的“无化疗”联合策略。这些新型BCL-2抑制剂的涌现，标志着针对凋亡通路的靶向治疗正走向更精准、更安全的阶段。通过分子结构的迭代优化，新一代药物有望在疗效提升和毒性管理之间实现更优平衡，重塑淋巴瘤的治疗格局。

此外，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的异常激活广泛存在，高选择性的PI3Kδ抑制剂（如林普利塞）在R/R FL中展现了良好的疗效与安全性。在T细胞淋巴瘤中，Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）通路是另一个核心枢纽，其抑制剂（如戈利昔替尼）为预后极差的R/R 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者提供了新的希望。

单克隆抗体的问世是淋巴瘤治疗的第一个里程碑。它们通过特异性结合肿瘤细胞表面的抗原，如CD20，来诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC），直接杀伤肿瘤细胞^[2]。

利妥昔单抗，作为靶向CD20的嵌合单抗，与CHOP化疗联合组成的R-CHOP方案，将DLBCL的治愈率提升至约60%，至今仍是一线治疗的“金标准”。尽管新型抗CD20单抗如Obinutuzumab（奥妥珠单抗）在CLL和FL中展现了更优的B细胞清除能力，但在DLBCL的头对头研究中，其疗效未能超越利妥昔单抗。靶向CD19的Fc段优化单抗Tafasitamab则通过增强ADCC效应，联合来那度胺为不适合移植的R/R DLBCL患者提供了有效的治疗选择^[2]。

免疫检查点抑制剂是另一类重要的单抗类药物。程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，通过阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制信号，恢复免疫系统的抗肿瘤功能。它们在经典型霍奇金淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤中疗效显著，但在DLBCL中作为单药疗效有限，主要挑战在于肿瘤免疫微环境的复杂性和多层次的耐药机制。目前的研究方向更多地聚焦于联合用药，如与化疗或ADC联用，以期克服耐药。

双抗是一类能够同时结合两个不同抗原的工程化抗体。其中，T细胞衔接器（BiTE）通过一端结合T细胞上的CD3分子，另一端结合肿瘤细胞表面的特异性抗原（如CD19、CD20），形成免疫突触，从而激活T细胞杀伤肿瘤^[3]。这一机制巧妙地绕过了肿瘤细胞通过下调MHC分子实现免疫逃逸的常见策略。

Blinatumomab作为靶向CD19和CD3的BiTE，是首个获批的双抗，为R/R急性淋巴细胞白血病（ALL）患者带来了显著的临床获益。随后，一系列靶向CD20的双抗如Mosunetuzumab、Glofitamab和Epcoritamab相继问世，并在R/R DLBCL和FL中取得了令人瞩目的疗效。特别是Glofitamab的2:1独特结构和Epcoritamab的便捷皮下给药方式，不仅增强了疗效，也提高了治疗的可及性。双抗作为“即用型”免疫疗法，相比需个体化制备的CAR-T疗法，具有制备时间短、成本相对较低的巨大优势，正在迅速改变R/R淋巴瘤的治疗格局。

ADC被誉为“生物导弹”，它将单克隆抗体的靶向性与强效细胞毒性药物（payload）相结合，实现了对肿瘤细胞的“定点清除”。ADC通过抗体部分识别并结合肿瘤细胞表面的抗原，随后被内化进入细胞，释放出高毒性载荷，从而精准地杀死肿瘤细胞，同时减少对正常组织的损伤。

Polatuzumab vedotin（简称Pola）是靶向CD79b的ADC。其关键的III期POLARIX研究证实，Pola联合R-CHP方案在一线治疗中显著改善了DLBCL患者的无进展生存，打破了R-CHOP方案二十年的统治地位。同时，Pola联合苯达莫司汀和利妥昔单抗（Pola-BR）也为不适合移植的R/R DLBCL患者提供了有效的挽救方案。Loncastuximab tesirine（简称Lonca）则是靶向CD19的ADC，其搭载的PBD二聚体payload具有独特的DNA交联作用，并可通过“旁观者效应”杀伤周围CD19表达异质性的肿瘤细胞。Lonca在CAR-T细胞治疗后复发的患者中仍显示出疗效，成为重要的后线治疗选择^[4]。

CAR-T细胞疗法通过采集患者自身的T细胞，在体外进行基因改造，使其表达能够识别肿瘤抗原（如CD19）的嵌合抗原受体（CAR），随后将这些“超级士兵”扩增并回输至患者体内，实现对肿瘤细胞的精准、长效杀伤^[2]。

靶向CD19的CAR-T产品如Axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）、Tisagenlecleucel（Tisa-cel）和Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）的相继问世，为多线治疗失败的R/R DLBCL患者带来了治愈的希望。ZUMA-7和TRANSFORM等关键III期研究证实，CAR-T疗法作为二线治疗，其疗效显著优于传统的挽救性化疗联合自体干细胞移植，从而推动其治疗线数的前移。然而，CAR-T疗法也面临制备周期长、成本高昂、以及可能出现的严重细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等挑战。此外，靶点抗原（如CD19）的丢失或下调是导致CAR-T治疗后复发的主要原因之一。

In vivo CAR-T技术通过直接体内注射病毒载体或纳米药物，在患者体内生成功能性CAR-T细胞，有望突破传统CAR-T制备周期长、成本高昂的壁垒。目前慢病毒载体体内生成CAR-T治疗B细胞淋巴瘤的临床试验已取得一定突破，患者在3个月达完全缓解^[5]。同时，靶向CD4的体内CAR-T策略在T细胞淋巴瘤动物模型中显著延长生存期，为CD4驱动的T细胞淋巴瘤提供了全新治疗理念^[6]。靶向CD20的体内CAR-T产品INT2104也已进入早期临床开发阶段^[7]。

综上所述，淋巴瘤的治疗已从单一依赖化疗的时代，迈入了一个以小分子药物、单抗、双抗、ADC和CAR-T为五大核心支柱的多元化、精准化时代。这五大支柱并非孤立存在，它们之间相互交叉、互为补充：小分子药物靶向信号通路解决内在驱动，单抗和ADC实现精准打击，双抗和CAR-T则重振免疫监视。面对耐药性和治疗毒性的挑战，未来的方向将是基于深入的分子机制研究，设计更智能的联合治疗策略，将不同作用机制的“支柱”相结合，如ADC联合双抗、小分子药物联合免疫疗法等，以求实现协同增效，为每一位淋巴瘤患者提供最优的、个体化的治疗路径，最终迈向“精准治愈”的终极目标。

1. Shuqi Wang, Yuran Qiu, Weili Zhao. Targeting signaling pathways in lymphoma: From molecular mechanisms to clinical breakthroughs. Chin Med J (Engl). 2026 Feb 25.

2. Yixuan Li, Yingying Zhang, Can Zhu, Yimin Han, Xinyun Gao, Juanqing Yue, Ying Wang. Novel immunotherapeutic strategies for diffuse large B-cell lymphoma: a comprehensive review. Front Immunol. 2026 Mar 3:17:1704254.

3. Paweł Cech, Katarzyna Skórka, Laura Dziki, Krzysztof Giannopoulos. T-Cell Engagers-The Structure and Functional Principle and Application in Hematological Malignancies. Cancers (Basel). 2024 Apr 20;16(8):1580.

4. Gulrayz Ahmed, Mehdi Hamadani, Taha Al-Juhaishi. The potential of antibody-drug conjugates for effective therapy in diffuse large B-cell lymphoma. Expert Opin Biol Ther. 2025 Jan-Feb;25(2):161-173.

5. Chen X, Huang K, Qin G, et al. Lentiviral particle-mediated generation of in-vivo CAR-T cells for treating refractoryB-celllymphoma.Cytotherapy,2025 May;27(5):S212.

6. Adrien Krug, Aymen Saidane, Chiara Martinello, et al. In vivo CAR T cell therapy against angioimmunoblastic T cell lymphoma. J Exp Clin Cancer Res. 2024 Sep 14;43(1):262.

A Study to Investigate Safety of INT2104 Infusions in Participants Aged 18 Years of Age and Older Who Have B-cell Cancers That Came Back After Previous Treatment (INVISE).