大家平时刷牙的时候牙齿会出血吗？吃苹果的时候苹果上会有血迹吗？早上第一口唾液是深褐色的吗？有段时间牙龈是不是反复肿胀呢?是不是胡吃海喝的时候塞牙越来越频繁？

出血肿胀可能大家第一反应是“我是不是上火了”？“是不是因为工作压力大精神焦虑得”？有没有可能是因为你已经有牙周病了。

一、牙周疾病最早期的警示

刷牙出血是牙周疾病最早期的警示，牙周病是危害人类口腔健康的两大疾病之一，被称作口腔科的“不治之症”，是造成成年人丧失牙齿的首位原因[1]。它是牙齿周围组织因牙齿上的细菌积聚（牙菌斑）而发生炎症的过程，牙周病不仅仅只影响你的牙齿，它还会增加心血管疾病、糖尿病和类风湿性关节炎等全身疾病的患病风险。

牙周炎主要的临床表现有牙龈肿胀、触痛，易出血、口臭、牙齿松动或脱落、牙间隙增加、咀嚼疼痛、牙龈萎缩等，严重影响患者的生活质量。传统的牙周治疗以除去菌斑、控制感染为主要目的，主要技术包括龈上洁治术（也就是日常说的洗牙）、龈下刮治术和根面平整术及牙周手术等。

二、关于牙周炎的治疗情况

对于已经造成牙周缺损的牙周炎患者，传统牙周治疗后无法获得缺损组织理想的修复和再生[2]。而牙周治疗的最终目的是实现牙周组织（牙槽骨、牙周膜、牙骨质、牙龈）再生，彻底消除骨下袋及其所带来的再感染风险，重建牙周组织对患牙的支撑功能。

传统治疗有一定局限，例如洗牙后因去除了长期积攒在牙缝间的结石会导致我们的牙缝增大，嵌塞频繁或者牙齿上不美观，刮治根面平整也会导致部分人群牙齿更敏感，或者牙龈不适。

而干细胞具有多向分化潜能，在牙周炎治疗中，可分化为牙周组织相关细胞，比如成骨细胞、成纤维细胞等。这有助于修复受损的牙周膜、牙槽骨等结构。间充质干细胞来源广泛，其中牙髓干细胞、牙周膜干细胞在牙周炎治疗领域展现出较大潜力。并且，通过合适的载体将干细胞输送至病变部位，能够更好地发挥其修复功能，为患者带来更有效的治疗，改善牙周炎症状，提高口腔健康水平。

在我国，已经有研究团队采用自体牙髓干细胞移植治疗牙周炎。他们将患者自身牙髓干细胞经过体外培养扩增后，与生物支架材料复合，植入到牙周炎导致的牙周组织缺损部位。经过一段时间的观察，发现患者的牙周袋深度变浅，牙龈出血情况明显减少，通过影像学检查还看到牙槽骨有一定程度的再生。

在韩国，也有临床案例使用牙周膜干细胞治疗牙周炎。研究人员收集患者的牙周膜干细胞，在合适的培养条件下诱导分化后，将其植入牙周炎患者的病变区域。在后续追踪中发现，这些干细胞能够促进新的牙周韧带形成，增强了牙齿的稳固性，改善了患者的咀嚼功能。

临床研究常用的CDE试验登记平台中可以了解到目前牙周炎相关的临床试验主要还是集中在抗感染药物，对于干细胞应用于牙周炎治疗的目前国内仅一家企业在研发，尚无其他同类产品上市和研发。

三、干细胞应用于牙周炎治疗的临床研究关注点

干细胞的制备工艺复杂，为保证细胞的新鲜和用药效果，部分试验的细胞制剂需要当天生产当天使用，因此研究中心的选择上只能局限在与干细胞制备地同城或周边车程在2-4h的城市。并且，因细胞制剂特点按照相关指导原则要求，受试者需进行长期生存随访，为了控制脱落率目标人群多数是区域常驻人口。

其次，为了更好地观察到干细胞药物对牙周组织的恢复情况，方案入排设计需要相对严格，需要入选牙槽骨吸收为垂直吸收人群（牙槽骨垂直吸收可协助干细胞更好得在牙周袋内聚集发挥它的再生作用），但是牙槽骨的吸收形式就有多种，水平型吸收是最常见的吸收形式，垂直型吸收人群较少，这就导致病源量断崖式减半。选择中心时，一定要重点关注该中心的病源量，尽量避开教学型中心，一个负责的研究者能让你的入组事半功倍。

临床试验管理中除了进度还要求保证质量，牙周炎研究涉及到影像测量，因影像测量需要专业软件和影像专业知识，这就触及到了CRA和CRC的知识盲区。在进行入排判定和数据监查时只能依赖研究者，每个研究者测量都是有偏差的，数据无法统一，需要进行第三方平台辅助阅片，为了保证试验的质量，第三方平台阶段性阅片很重要可以及时纠错；研究中为减少研究者测量误差，在试验前试验过程中需对研究者进行影像测量的循环培训。

另外干细胞的制备需要提早预约，研究过程中除了相应的SOP，对受试者的给药计划可制作相应的日程表提前发给细胞制剂生产单位以保证干细胞药物能及时供应。

在改善牙周炎症状方面，干细胞治疗可以减轻牙龈炎症。随着时间推移，牙龈出血、肿胀等症状能逐渐减轻，并且在较长时间内可以维持较低的炎症水平，降低牙周炎的复发率。

干细胞治疗牙周炎的长期效果整体较为乐观，但仍处于研究和观察阶段，目前还存在一些挑战影响长期效果的判定。

一是干细胞的来源和类型不同，牙髓干细胞、牙周膜干细胞等在长期治疗效果上可能会有差异。二是个体差异，患者的年龄、健康状况、生活习惯等因素都会对干细胞治疗的长期效果产生影响。另外，干细胞治疗后的免疫反应等潜在问题也需要更长时间去观察和研究。  

为了我们的口腔卫生，建议大家要使用正确的刷牙方法和牙具，例如牙缝刷/冲牙器等，坚持早晚使用巴氏（bass）刷牙法刷牙，饭后漱口，配合使用牙线/牙间隙刷等工具清洁牙齿的邻面，以控制牙菌斑的产生，每半年或一年进行一次牙周检查和洗牙。

总结  

最后分享一个正确刷牙的小技巧，也是世界上公认的最科学的标准刷牙方法——巴氏（bass）刷牙法。

参考文献  

[1]Loesche WJ, Grossman NS. Periodontal disease as a specific, albeit chronic, infection: diagnosis and treatment[J]. Clin Microbiol Rev. 2001;14(4):727-752.

[2]陈发明,高丽娜,陈芳.牙周再生治疗现状和进展[J].口腔疾病防治,2019,27(01):9-16.